Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Хуже диагноза «рак» может быть только повторно диагностированное заболевание, когда казалось, что «все уже позади».

В тот год конференцию Европейского общества медицинской онкологии проводили в Барселоне. Деб, жена Чена, договорилась о недельном отпуске, чтобы провести время вдвоем с ним, без детей.

Они шли по улице Лас-Рамблас, собираясь отведать каталонских блюд, и тут зазвонил мобильный телефон Чена. На экране был номер Брэда, и он сразу понял, что новости будут не хорошими. Он понял, что ожидал этого звонка, готовился к нему. Рак Брэда вернулся, и это была совершенно новая опухоль – она мутировала, улучшила себя и сбежала.

– Мало что может быть хуже, чем диагноз «рак», – тщательно подбирая слова, объясняет Чен. – И одна из таких вещей – когда вы считаете, что победили рак, а вам снова ставят диагноз.

Специалисту по меланоме такое очень знакомо. А вот для любого пациента с меланомой это становится убийственным сюрпризом.

Ремиссия – этот период течения хронической болезни, который проявляется значительным ослаблением или исчезновением симптомов.

Новый рак Брэда обосновался вдоль главной артерии, проходящей через его таз и вдоль подвздошного гребня. Сначала они сделали операцию – глубокий надрез. После операции Брэд частично утратил чувствительность ступни – во время процедуры задели седалищный нерв, – но хорошая новость состояла в том, что хирург нашел лишь один пораженный раком лимфатический узел из шестнадцати исследованных. То была твердая масса размером с яйцо, черная от мертвых тканей. Хирург решил, что это признак по крайней мере частично успешной иммунной реакции. Может быть, это все из-за вакцины – вполне возможно, учитывая, что у Брэда несколько лет была ремиссия. Чен не был точно уверен. Так или иначе, успех получился неполным.

Брэду снова пришлось проходить терапию, чтобы убить оставшиеся раковые клетки, которые упустили при операции. Он спросил Дэна насчет вакцины с испытания лекарства E4697. Один раз она уже сработала, правильно? Может быть, нужно попробовать ее снова?

Но Чен знал, что, к сожалению, все далеко не настолько просто. Как и иммунная система, рак живой, и он адаптируется. А экспериментальная вакцина Чена – как и все вакцины – нет. Она не может учитывать непредвиденных мутаций и мутаций этих мутаций. Именно эта способность к тайной эволюции – «побегу» – и делает рак настолько неуловимой целью.

T-лимфоциты, активированные вакциной, могли убить беглые раковые клетки, экспрессировавшие этот антиген. Но вакцинация была слишком локальной; она не разошлась по всему организму Брэда. И ее после окончания испытания не обновляли – это было невозможно и неэтично. Испытания провалились и были закрыты. Выжившие раковые клетки остались, невидимые на снимках, они росли и мутировали.

Как и иммунная система, рак живой, а потому способен адаптироваться к лекарствам и вакцинам, а вот вакцины на это не способны.

В идеальном мире Брэд мог получить новую, улучшенную вакцину, которая соответствовала бы новым антигенам в мутировавшем раке – примерно так, как каждые несколько лет мы получаем новые прививки от гриппа, соответствующие новейшим мутировавшим штаммам. Для производства подобной вакцины требуется быстрое секвенирование полного генома и пациента, и опухоли; нужны мощные биоинформатические алгоритмы, запущенные на компьютерах, которых в то время не существовало, чтобы сравнить все белки из клеток организма Брэда с белками в клетках опухоли и найти лучшие раковые антигены для таргетирования T-лимфоцитов; наконец, нужна еще и техническая возможность быстро создать персонализированную вакцину на основе этих данных 5. Сейчас мы можем это сделать; в 2006 году этот идеальный мир был научной фантастикой 6.

Брэд все еще восстанавливался после операции, так что Дэн позвонил Эмили и дал ей совет: Брэду нужно попробовать записаться на одно из клинических испытаний многообещающего нового иммунотерапевтического средства против рака – ингибиторов контрольных точек. Чен уже много лет с большим энтузиазмом относился к открытию Эллисона, и сейчас уже планировались экспериментальные испытания, которые проводили две конкурирующие компании, производившие две разных версии антитела к CTLA-4. Первое лекарство, тремелимумаб, разработала Pfizer, второе – версия Джима Эллисона, ипилимумаб, – Bristol-Myers Squibb. Коллега Дэна по Университету Южной Калифорнии, доктор Джеффри С. Вебер 7, возглавлял одно из всего трех проводившихся испытаний, проверяя лекарство на безопасность.

Чен своими глазами видел бурную иммунную реакцию Брэда – и это хороший признак того, что он хорошо отреагирует на новую иммунотерапию. Брэд хотел записаться на испытание. Мог ли Дэн ему помочь?

Способность к тайной эволюции делает рак неуловимой целью для вакцин.

Чен мог порекомендовать его, но решать в конечном итоге было не ему. Он знал доктора Вебера: они работали вместе, изучая вакцины и цитокины. Еще он знал, что команду Вебера накрыло волной звонков от врачей отчаявшихся пациентов со всего мира. Шум вокруг испытаний антител к CTLA-4 стоял безумный. Записаться на них хотели все.

У доктора Вебера была репутация заботливого, скрупулезного клинициста. Его требования к пригодности пациентов для этого испытания, соответственно, были весьма строгими.

Дэн написал Веберу, сообщил ему медицинскую историю и статистику Брэда и, кроме того, сказал, что Брэд Макмиллан давал самую мощную иммунную реакцию из всех, кого Чен видел своими глазами. Чен не мог давить, но изложил свою точку зрения. Вебер спросил, хочет ли он направить к нему своего пациента.

Брэд записался на испытания антитела к CTLA-4 той же осенью.

Отключение «тормозов» у Т-лимфоцитов может привести к серьезной аутоиммунной реакции, которая в конечном счете может уничтожить не только рак, но и здоровые органы.

У некоторых пациентов блокирование «педали тормоза» CTLA-4 может в буквальном смысле определять, будут их Т-лимфоциты реагировать на опухоль или нет. А вот для пациентов вроде Брэда, с его гиперактивной иммунной системой, которая почти срывалась на аутоиммунность, блокирование «тормозов» оказалось весьма опасным маневром.

– У Брэда была совершенно безумная реакция, – вспоминает Чен. Антитела к CTLA-4 запустили в иммунной системе Брэда процесс, больше напоминавший бунт, чем точечную военную операцию. Первую инъекцию экспериментального лекарства MDX010 Брэд получил 5 октября. Буквально через неделю его шея, руки и лицо покрылись сыпью, а близ места инъекции на бедре появился огромный рубец. И с каждым днем становилось все хуже.

– Брэду было очень, очень плохо, – рассказывает Дэн. – Он не мог есть больше месяца, и в конце концов ему пришлось дать чуть ли не самые сильные из доступных нам лекарств, чтобы остановить иммунную реакцию.