Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Интерлейкин-2 выращивает их и наделяет энергией, для пересадки Т-лимфоциты выращивают и размножают, как на ферме, ингибиторы контрольных точек выпускают их на свободу, вакцины информируют и активируют их, а CAR-Т и есть Т-лимфоциты, переделанные в «робокопов». Иммунная реакция – сложный процесс. В нем задействовано множество участников, многие из которых, несомненно, еще не открыты, и лишь немногие по-настоящему поняты. Но с точки зрения лечения рака цель проста: заставить клетки, убивающие рак, выполнять свою работу как можно быстрее и избирательнее.

Любая процедура, которая помогает этого добиться, – иммунотерапия.

Существует класс иммунотерапий, которые играют роль своеобразного универсального адаптера на молекулярном уровне, приковывая Т-лимфоциты (натуральных киллеров) к раковым клеткам белковыми «наручниками». Эти чудеса биоинженерии под названием биспецифические антитела напоминают агрессивную сводню на школьных танцах. Сейчас есть определенные надежды, что подобный подход будет более эффективен после того, как ингибитор контрольных точек (например, антитело к PD-1/PD-L1) включит свет, и T-лимфоцит обнаружит, что ему в танцевальные партнеры определили рак 2. Сейчас особенно многообещающими выглядят биспецифические антитела к CD3. Они прикрепляются к цитотоксическому стимулирующему белку CD3 на T-лимфоците и различным антигенным целям на опухолевых клетках 3. Два лекарства, работающих на этом принципе, были одобрены FDA (блинатумомаб, Amgen) и для использования в Европе (катумаксомаб, Trion Pharma). По сообщениям, более шестидесяти подобных лекарств сейчас проходят доклинические испытания, а тридцать – клинические, и большинство из них предназначены для лечения рака.

Иммунология рака сейчас проходит эпоху ингибиторов контрольных точек, или, может быть, вторую ее половину (первопроходцем стал CTLA-4, сейчас же большинство работ посвящено PD-1/PD-L1), но ученые говорят, что мы просто сняли плод, который висит ниже всех. Настает эпоха сочетаний.

Существующие ингибиторы контрольных точек соединяют не только между собой 4(ипилимумаб + антитело к PD-1/PD-L1), но и с химиотерапией; радиотерапией; цитокинами-агонистами T-лимфоцитов вроде интерлейкина-2; новыми индивидуальными вакцинами и, наконец, новой, технологически продвинутой версией «Токсинов Коули»: модифицированными бактериями вроде листерий или малыми молекулами. И этот список далеко не полон.

Сейчас изучаются новые потенциальные контрольные точки, а также многочисленные новые терапевтические подходы, которые заставляют опухоли, не являющиеся слишком иммуногенными (видимыми для иммунной системы), экспрессировать уникальные антигены или каким-то иным образом подставиться под удар иммунной системы. Все, что делает рак более видимым для иммунной системы, может стать потенциальным «партнером» для лекарств, которые заставляют иммунные клетки атаковать эти цели. Химиотерапия и радиотерапия убивают раковые клетки, и антигены этих мертвых клеток активируют T-лимфоциты, действуя подобно вакцине. Счет сочетаний, которые пробовали по состоянию на сентябрь 2018 года, как говорят, идет на тысячи.

«Клеточная терапия» – это любой метод лечения рака, в котором в качестве «лекарства» используется целая живая клетка (а не просто свернутый белок или другая молекула). Эти методы включают в себя пересадку T-лимфоцитов: по сути, T-клетки выращиваются на специальной «ферме», из них выбираются те, которые могут эффективно противодействовать раку, и вводятся обратно пациентам. Заметные достижения в этом методе основываются на первопроходческих работах Фила Гринберга из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона и коллег доктора Стивена Розенберга в Национальном онкологическом институте – то был один из первых центров, который стал пользоваться этой методикой в клинических условиях, и добился за десятилетия определенного прогресса. В июне 2018 года команда Розенберга опубликовала результаты успешной пересадки T-лимфоцитов, которая спасла жизнь 49-летней женщине из Флориды с четвертой стадией рака груди и большими опухолями по всему телу. После введения примерно 90 миллиардов собственных T-лимфоцитов пациентке был поставлен диагноз «нет признаков заболевания» 5.

CAR-T на данный момент является самой известной клеточной терапией, и за ней наиболее интересно наблюдать. Она работает. Она невероятно эффективна против раковых опухолей, в которые удается проникнуть химерным антигенным рецепторам. Сейчас они работают лишь с ограниченным числом опухолей, в основном – с раками крови. Разрабатываются новые подходы в попытке расширить список этих раков, увеличить число мест, где пациенты могут безопасно получить это лечение, и уменьшить цену на лекарство, которое сейчас делается специально для каждого 6. Благодаря достижениям в редактировании и вставке генов другие группы по всему миру (особенно в Китае) разрабатывают собственные CAR.

Сейчас уже возможно вставить в T-лимфоцит сразу несколько генов, что в теории может привести к созданию химерных антигенных рецепторов, которые атакуют сразу несколько белков. Исследования также показывают, что, возможно, мы сумеем отредактировать T-лимфоцит таким образом, чтобы наделить его защитой от микросреды опухоли. CAR-T также испытывают в сочетании с ингибиторами контрольных точек и другими видами иммунотерапии.

Вакцины, которые мы разрабатывали даже десять лет назад, основывались на верной идее, но тогда мы еще плохо понимали биологию и не обладали технологией, которая могла бы эффективно воплотить идеи на практике. Сейчас же технология наконец-то догнала концепции 7. Очень много говорится о «персонализированных вакцинах от рака». Дэн Чен объяснял это так:

– Мы можем взять образцы у пациента и довольно быстро секвенировать весь геном – как пациента, так и опухоли. Компьютер может взять этот громадный набор данных, и – бум-бум-бум, вот вам двадцать самых распространенных секвенций. И мы можем очень быстро сделать лекарство на основе этих распространенных секвенций. Сработает ли оно? Мы не знаем. Но все признаки говорят, что все будет хорошо.

Старые вакцины тоже подвергаются переоценке после открытия ингибиторов контрольных точек и расширения наших познаний о том, как опухоли манипулируют иммунной системой, подавляют и отключают ее. Сейчас ученые проверяют работу вакцин, от которых ранее отказались (в том числе GVAX), в сочетании с ингибиторами контрольных точек.

Опухоли создают своеобразную микроатмосферу, называемую «микросредой опухоли», и отравляют ее «смогом» из ферментов и иммуноингибиторов, которые удушают или отключают T-лимфоциты. Эта «атмосфера» окружает тысячи белков, экспрессируемых опухолью на поверхности своих клеток.