Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Мы уже знакомы с некоторыми ингибиторами контрольных точек, но это лишь вершина айсберга. В этой среде есть, наверное, с полсотни потенциальных целей для атаки. Кроме того, ученые изучают и вещества-агонисты, которые стимулируют, а не ингибируют, иммунные клетки. Сейчас идут очень интересные исследования таких возможных целей, как CD27, CD40, GITR, ICOS и т. д., но предполагать что-то очень трудно, пока не появятся новые клинические данные 8. Цитокинам тоже посвящается немало исследований и академической активности; кроме возрождения интереса к ИЛ-2 в качестве кандидата для будущих методов иммунотерапии рака рассматривается еще и ИЛ-15. Кроме того, новый интерес появился и к роли, которую играют другие иммунные клетки для прайминга и активации T-лимфоцитов и которую они, возможно, смогут сыграть для контроля иммунодепрессивных факторов в микросреде опухоли.

Роль макрофагов, дендритных клеток, натуральных киллеров и других клеток, которые раньше считались только агентами врожденного иммунитета, – еще один быстро развивающийся фронт исследований, как и новые данные о роли, которую играет микробиом кишечника в иммуномодуляции, об ингибиции сигналов (например, BRAF и MEK), а также изменении микробиоты, активации клеток, вырабатывающих антигены, атаке на раковые стволовые клетки в слоях опухоли и таких факторах, как питание, физические нагрузки и даже солнечный свет.

Даже по этому списку можно сделать простой вывод: иммунология сложна, и в ней задействовано много факторов. Необходимы базовые научные исследования, чтобы лучше разобраться в этих факторах и понять их взаимосвязь с раком. Иммунная реакция – это сложный процесс общения. И мы лишь начали понимать, как к нему прислушиваться.

Интересный и слегка нестандартный метод иммунотерапии – использование вирусов, которые избирательно заражают и убивают клетки опухоли, не повреждая нормальные клетки организма. Это практически болезнь вашей болезни – заболевание, от которого плохо только раку. На момент написания этой книги FDA одобрено лишь одно средство для этой терапии – талимоген лагерпарепвек (коммерческое название «Имлигик»), или T-Vec, в котором используются генетически модифицированная версия вируса герпеса, заражающая клетки меланомы. Меланома перепрограммируется на выработку иммуностимулирующих белков и новых копий онколитического вируса; в конце концов клетка меланомы лопается, из нее изливаются характерные опухолевые антигены, которые распознает иммунная система и тоже присоединяется к атаке. Этот подход (в рамках комбинированной терапии) успешнее работает с некоторыми опухолями, чем ингибиторы контрольных точек сами по себе, и рассматривается как способ превратить холодные опухоли (которые по любым причинам подавляют или избегают внимания иммунной системы) в горячие.

Большинство онкологов-иммунологов указывают на новую проблему: появилось много новых вариантов терапии, а у пациентов нет ни времени, ни ресурсов на ошибку. Необходимы анализы, которые могут категоризировать и иммунную систему пациента, и конкретные данные его опухоли, чтобы помочь клиницистам будущего выбрать наиболее эффективную терапию. Некоторые клиницисты и исследователи сейчас предлагают рассчитывать так называемый «иммунный счет» пациента на ранних этапах лечения рака.

При определенных условиях человеческая иммунная система умеет распознавать и убивать рак. И возможно, иммунный подход это самый лучший способ получить лекарство. Но по какой-то причине он не работал. Онкологи-иммунологи много лет пытались понять, в чем дело.

Иммунная система, как и рак, – это гибкая, адаптивная и эволюционирующая система. Рак уже доказал свою способность восстанавливаться после прямых атак лекарствами или радиацией – эта уникальная, сбивающая с толку способность сейчас известна нам как «резистентность». Даже если лекарство успешно атакует рак, опухоль мутирует и избегает атаки. Выжившие клетки возвращаются с новой силой и уже неуязвимы для прежних лекарств. Эта способность к мутации определяющая для рака. Но адаптивность и мутации являются определяющими и для иммунной реакции.

Иммунная система отлично справляется с большинством незваных гостей в кровеносной системе: она находит больные клетки, атакует их и убивает. Рак – это больная клетка, мутант из нашего собственного организма, который не может перестать расти. Так почему же иммунитет не реагирует на рак так же, как, например, на простуду? В течение наскольких десятилетий ученые считали, что им не хватает какой-то части «мозаики», молекулярных ключей, которые, возможно, помогут иммунной системе бороться с разнообразными болезнями, известными под общим названием «рак», точно так же, как и с другими чужеродными патогенами вроде вирусов, бактерий или даже заноз. Почему именно иммунная реакция на рак не такая, как на все другие болезни, и как ему удается избежать сложнейшей паутины ловушек и разведчиков, следопытов и убийц, патрулирующих периметр эпидермиса и курсирующих по кровеносной системе? Это была тема яростнейших дебатов. Большинство ученых считали, что иммунная система просто не умеет распознавать рак как чужеродную («не свою») клетку, потому что он слишком похож на нормальные, здоровые клетки.

Объединение упрямых онкологов-иммунологов возражала. Они считали, что рак каким-то образом умеет прятаться от «охотников» и «следопытов» иммунной системы, обманывать их. И они оказались правы. Рак пользуется разнообразными уловками, чтобы избежать уничтожения.

Всего несколько лет назад эта точка зрения считалась смехотворной большинством специалистов по раку, и даже немногие иммунологи, которые до сих пор держались за нее, постепенно начинали считать ее безнадежной. Но в 2011 году несколько важных новых открытий, прорывов в исследовании рака, наконец-то помогли идентифицировать некоторые недостающие части «мозаики», которые мешали иммунной системе распознавать и атаковать рак. По большей части к этим открытиям привели обычные исследования, которые не были конкретно посвящены раку.

Некоторые тайны иммунной системы наконец удалось вывести на свет божий; о существовании и роли T-лимфоцитов как «серийных убийц» чужеродных клеток знали довольно давно. Были идентифицированы конкретный «ключ зажигания» для иммунной реакции – рецептор на T-кетке, который «включался», или активировался, распознавая уникальные белковые отпечатки (антигены) на больных или зараженных клетках, а также механизм работы амебообразных дендритных клеток, которые служат в иммунной системе своеобразными «обозными», доставляя антигены T-лимфоцитам, чтобы те учились их распознавать. С антигеном T-лимфоцит получает боевой приказ: ему показывают «портрет» врага, уникальные поверхностные белки больной клетки, и отправляют искать и уничтожать эти клетки. «Фоторобот» подозреваемого рассылали сразу всем постам.