Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Открытие рецептора T-лимфоцита (T-клеточного рецептора, или ТКР) в 1984 году и его последующее клонирование наконец помогли узнать, как именно T-лимфоцит взаимодействует со своей целью-патогеном. Рецептор T-киллера соединяется с антигеном, который нужно уничтожить, словно ключ с замком. Именно после этого соединения, взаимодействия рецептора с антигеном, T-лимфоцит активируется, и запускается иммунная реакция против больных или «не своих» клеток.

Но, конечно же, поскольку это человеческая иммунная система, все не может быть так просто. Ученые быстро поняли, что для запуска иммунной реакции требуется не один ключ, а несколько, точно так же, как несколько ключей требуется, чтобы открыть ядерную кнопку или открыть сейфовую ячейку. Причем примерно по той же причине.

Иммунная система сильна и, следовательно, опасна. Правильное включение иммунной системы для борьбы с патогенами поддерживает в вас здоровье. Но вот неправильная поспешная иммунная реакция на собственные клетки организма это уже аутоиммунная болезнь. На клеточном уровне решения, от которых зависят жизнь и смерть, принимаются с высоким уровнем избыточной безопасности. Если бы ваша иммунная система была небезопасной, вам бы вряд ли это понравилось.

По-настоящему взломан оказался код после открытия второго сигнала, необходимого для активации T-лимфоцита. Но это открытие оказалось сюрпризом.

Ученые искали второй сигнал, еще одну кнопку «старт», которая играет роль педали газа для T-лимфоцита и запускает целый каскад реакций, которые мы называем иммунным ответом и которые завершаются гибелью врагов. Но вместо педали газа была обнаружена педаль тормоза.

Тормоз, который называется CTLA-4, полезен для предотвращения аутоиммунных атак на «свои» клетки. Эллисон обнаружил, что рак использует этот тормоз для своих целей. CTLA-4 – это не ключ, а выключатель, контрольная точка. Рак пользуется тормозом, встроенным в иммунную систему, чтобы выживать и процветать. Разработав лекарство (антитело), которое прикреплялось к «тормозу» и блокировало его, ученые не дали T-лимфоциту заглохнуть, а опухолевой клетке – остановить работу иммунной системы. В метафорическом смысле они сняли ногу рака с педали тормоза иммунной системы.

Это прорывное открытие вдохновило ученых на поиск других контрольных точек и, может быть, других тормозов. Блокирование CTLA-4 работало, в том же смысле, что блокирование тормоза в автомобиле. Но, если продолжать аналогию с машинами, ездить без тормозов тоже не совсем безопасно. Подход, конечно, работает, но «тормоз» одновременно защищал организм от аутоиммунной реакции.

Для пациентов, чьи иммунные системы были не слишком активны, а у опухолей были очевидные мутации, которые делали их легкими целями для пробудившейся иммунной системы, удалось добиться весьма значительных результатов: опухоли разрушались, неизлечимый рак исчезал и больше не возвращался. Но вот для других пациентов процесс напоминал езду на машине без тормозов. Для тех, у кого иммунная система была слишком активной, блокирование CTLA-4 превращалось в адскую поездку. А если эти пациенты болели раком, с которым T-лимфоцитам трудно справиться, то адская поездка получалась слишком тяжелой для организма, но при этом недостаточно тяжелой для рака. Словно очень высокая температура, она приносила вред быстрее, чем пользу.

Но, доказав концепцию, исследователи занялись другими недавно обнаруженными клеточными рецепторами Т-лимфоцитов. Эти рецепторы, как они надеялись, будут более специфическими и вызовут менее мощную иммунную реакцию, которая запустится только тогда, когда Т-лимфоцит уже доберется до опухолевой клетки.

Такой ингибитор контрольных точек, если он существует, возможно, будет обладать меньшими побочными эффектами и лучшим конкретно противораковым действием. И потенциальный второй ингибитор контрольных точек действительно нашли – еще один антиген на поверхности Т-лимфоцита, который назвали PD-1. На поверхности некоторых раковых опухолей обнаружился дополнителный белок, который соединялся с PD-1 в своеобразном «рукопожатии». Белок, который прикрепляется к рецептору, называется лигандом, так что со стороны опухоли его назвали «PD-лиганд 1», или для краткости PD-L1. Тесты в чашках Петри и на мышах помогли ученым понять, что PD-1/PD-L1 – это более точное и локализованное «секретное рукопожатие» между клетками, с помощью которого рак убеждает T-лимфоциты не убивать его. Обычно этим рукопожатием пользуются обычные клетки организма при встрече с T-киллерами; раковые клетки успешно переняли этот трюк, чтобы остаться в живых. Появилась надежда, что если ученые смогут найти способ заблокировать это «рукопожатие», или контрольную точку, то уловка тоже не сработает, и иммунные клетки смогут убить рак. Эти «ингибиторы контрольных точек» будут действовать против PD-1, блокируя рукопожатие со стороны T-лимфоцита, и PD-L1, блокируя его и со стороны опухоли.

CTLA-4 приоткрыл дверь, а PD-1 распахнул ее пинком. Внезапно удалось объяснить, почему годы экспериментов по иммунотерапии рака терпели провал: ученые пытались «ехать» на иммунной системе, не отключив ручной тормоз. И мы впервые поняли, как его можно отключить.

Ученые не считали, что эти методы сработают для всех пациентов или для всех видов рака. Не знали даже, достаточным ли будет действие, чтобы что-нибудь изменить. Но они сильно подозревали, что для некоторых пациентов будет достаточно просто выпустить на свободу их иммунную систему, чтобы она уничтожила рак.

То было время испытаний и очень волнующий период в карьере иммунологов, которые потратили целые карьеры, чтобы найти недостающий кусочек иммунной «мозаики». Первое поколение ингибиторов контрольных точек, антитела к CTLA-4, уже проходили вторую стадию клинических испытаний. Их испытывали на людях, и это была проверка не на безопасность, а на эффективность. Несмотря на ранние надежды, в этих испытаниях возникли серьезные проблемы. Две крупные фармацевтические компании независимо друг от друга проверяли свои версии ингибиторов контрольных точек. Результаты оказались настолько обескураживающими, что один из производителей отказался от дальнейших испытаний, впустую потратив миллионы долларов и годы работы. Судьба другого испытания была неясной, но результаты не соответствовали поставленным FDA параметрам. Тогда все еще не было ясно, не окажутся ли ингибиторы контрольных точек еще одной шумной, но неудачной главой в истории иммунотерапии, еще одним подходом, который сработал на мышах, но не на людях, вроде вакцин от рака.

Тем не менее открытие CTLA-4 запустило ход других кусочков иммунной «мозаики», в том числе спровоцировало активные исследования и клинические испытания других, более новых ингибиторов контрольных точек. Главными звездами стали антитела к PD-1, которые воздействуют на «секретное рукопожатие» запрограммированной клеточной смерти (PD) со стороны Т-лимфоцитов, и к PD-L1, блокирующие его со стороны раковой опухоли.