Владимир Ивашкин - Неалкогольный стеатогепатит

Как один из важных механизмов инсулинорезистентности рассматривают фосфорилирование инсулинового рецептора 1 типа, опосредованное действием TNF–α. Фосфорилирование уменьшает сродство рецептора к инсулину и транспорт глюкозы в клетки. Полагают, что дополнительной причиной повышенной продукции TNF–α может служить активация клеток Купфера под действием бактериальных антигенов, поступающих по воротном вене.

Изучается роль других медиаторов, основным источником которых служит жировая ткань. К ним относятся резистин (действие которого способно приводить к развитию инсулинорезистентности), адипонектин (антагонист резистина), лептин (активатор β–окисления жирных кислот) и др. При чрезмерном увеличении массы жировой ткани, особенно ее висцерального пула, нарушается баланс медиаторов, регулирующих чувствительность рецепторов к инсулину.

Снижение чувствительности тканей к инсулину и нарушение поступления в клетки глюкозы сопровождается повышением скорости липолиза в жировой ткани и повышением концентрации СЖК в сыворотке крови. Гиперинсулинемия также способствует снижению скорости β–окисления СЖК в печени и возрастанию синтеза ЛПОНП. Избыточное поступление СЖК в печень, образование из них эфиров (триглицеридов) и в то же время снижение скорости окисления СЖК способствуют формированию жировой дистрофии гепатоцитов.

Привлекательность выдвижения оксидативного стресса на роль важнейшего универсального патогенетического механизма развития гепатита на фоне жировой дистрофии печени различной этиологии состоит в том, что эффектами ПОЛ можно объяснить основную часть наблюдаемых при стеатогепатите гистологических изменений. ПОЛ с повреждением мембран приводит к некрозу клеток и формированию гигантских митохондрий. Альдегиды – продукты ПОЛ – способны активировать звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори и стимулировать хемотаксис нейтрофилов.

АФК могут образовываться не только в митохондриях, но и в микросомах. Источниками АФК, помимо СЖК, могут служить альдегиды, кетоны, пищевые нитрозамины, железо. У пациентов с НАСГ продемонстрирована повышенная экспрессия цитохрома Р450 2Е1, который играет важную роль в метаболизме этанола и ряда ксенобиотиков. Даже при отсутствии указаний на прием алкоголя этот цитохром способен генерировать свободные радикалы из эндогенно вырабатываемых кетонов, альдегидов и пищевых N–нитрозаминов. Возможными медиаторами индукции цитохрома у пациентов, не злоупотребляющих алкоголем, являются кетоны и/или СЖК, влиянием которых можно объяснить повышение активности цитохрома Р450 2Е1 на фоне диеты с высоким содержанием жиров.

Считается, что эндотоксины и цитокины, выработка которых индуцируется под влиянием эндотоксинов, включая TNF–α и некоторые TNF–индуцибельные цитокины, такие как интерлейкины (IL–6 и IL–8), также вовлечены в патогенез алкогольного стеатогепатита и последующего развития цирроза. Некоторые данные указывают на роль этих цитокинов и в прогрессировании поражения печени при НАСГ. Так, лечение метронидазолом улучшает течение НАСГ, развившегося после наложения илеоеюнального анастомоза и в других ситуациях и при длительном полном парентеральном питании, что подтверждает важное значение эндотоксемии и эндотоксин–индуцируемых цитокинов в патогенезе заболевания (рис. 2).

Большинство пациентов, страдающих НАСГ (65–80%) – женщины. Средний возраст на момент диагностики составляет 50 лет.

Для большинства случаев НАСГ наличие яркой симптоматики не характерно; больные, как правило, не предъявляют каких–либо жалоб. Проявления НАСГ неспецифичны и не коррелируют со степенью его активности. Поражение печени главным образом выявляется при обследовании по поводу других проявлений т. н. метаболического синдрома: ожирения, ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, сахарного диабета II типа, желчнокаменной болезни и т. д.

Рис. № 2. Активные формы кислорода (АФК) и механизмы реализации оксидативного стресса.

АФК обладают прямой цитотоксичностью, активируя Fas–опосредованный апоптоз гепатоцитов. АФК также инициируют перекисное окисление липидов, приводящее к образованию реактогенных соединений, в том числе малонового диальдегида (МДА) и 4–гидроксиноненала (ГКЕ). Данные соединения могут как непосредственно вызывать гибель гепатоцитов, так и индуцировать цитотоксические иммунные реакции вследствие ковалентного связывания с клеточными белками, а также формирование содержащих мономеры цитокератинов телец Маллори, фиброгенез и хемотаксис полиморфноядерных нейтрофилов (ПЯЛ). Помимо этого, АФК способствуют секреции цитокинов (TNF–α, TGF–β, IL–8) мононуклеарными фагоцитами, потенцирующих вышеуказанные патологические процессы.

Наиболее распространенным симптомом является астения. Реже отмечается чувство тяжести, ноющие боли в правом верхнем квадранте живота, не имеющие отчетливой связи с какими–либо провоцирующими факторами. При осмотре у 50–75% больных обнаруживается увеличение размеров печени, в ряде случаев отмечается увеличение селезенки. Диспепсические явления, кожный зуд, желтуха, «печеночные знаки», признаки портальной гипертензии (увеличение селезенки, асцит) выявляются редко, преимущественно на стадии цирроза. Снижение мышечной массы имеет место у 15–30% больных, однако трудно диагностируется из–за ожирения.

Лабораторные признаки цитолиза выявляются у 50–90% больных НАСГ. Как правило, уровень сывороточных трансаминаз повышен незначительно – не более 4 норм. Чаще содержание АЛТ превышает показатель АСТ, но в ряде случаев, особенно при трансформации в цирроз, активность АСТ преобладает (соотношение АСТ/АЛТ>2 рассматривается как неблагоприятный прогностический признак).

У 30–60% больных НАСГ имеет место повышение активности щелочной фосфатазы и γ–глутамилтранспептидазы, как правило, не более чем 2–кратное. Гипербилирубинемия, в пределах 1,5–2 норм, имеет место в 12–17% случаев. Признаки снижения белково–синтетической функции печени развиваются лишь при формировании цирроза печени. Наличие гипоальбуминемии при НАСГ без перехода в цирроз возможно у больных с диабетической нефропатией.

У 10–25% больных выявляются гипергаммаглобулинемия и антинуклеарные антитела в различном титре, патогенетические значение которых неясно.

Инструментальные методы (УЗИ и КТ) позволяют верифицировать наличие гепатомегалии, косвенно оценить степень стеатоза печени, выявить признаки формирования портальной гипертензии. При ЭГДС возможно обнаружение варикозного расширения вен пищевода при трансформации НАСГ в цирроз.