Михаил Супотницкий - Микроорганизмы, токсины и эпидемии

Выше мы уже приводили примеры последствий вмешательства в структуру токсина. Н.С. Антонов (1994), используя элементарные приемы математической статистики, установил любопытную закономерность (рис. 21). Если на эвклидовой поверхности в логарифмических координатах «LD 50— молекулярная масса» отобразить весь массив веществ, для которых летальные дозы экспериментально установлены, то плоскость графика оказывается разделенной на две части: на одной из них сосредоточены отображения всех взятых веществ, в то время как другая часть плоскости графика остается свободной, ибо в природе не существует веществ, которые по величине летальной дозы и молекулярной массы соответствовали бы той части плоскости графика. Между указанными частями плоскости графика отчетливо прослеживается граница (токсоида), формируемая отображениями наиболее токсичных веществ в соответствующих интервалах изменения величины молекулярной массы. Наиболее токсичному веществу — ботулиническому токсину, соответствует и наибольшая молекулярная масса.

Рис. 21. График токсоиды по Н.С. Антонову. Максимальная токсичность супертоксинов достигается за счет предельного увеличения размеров и сложности их молекул

Эффект возрастания биологической активности по мере увеличения молекулярной массы отмечался ранее Н.И. Кобозевым у алкалоидов, гликозидов, гормонов, витаминов и синтетических лекарственных веществ. Им было показано, что путем вариации состава и строения молекул можно добиться некоторого увеличения активности веществ. Но если требуется добиться увеличения активности в десятки и более раз, одних структурных изменений молекул уже недостаточно, требуется переход к соединениям с большей величиной молекулярной массы [Антонов Н.С, 1994], т. е. более сложно организованных.

Молекулярная масса ботулинического токсина составляет 150 кд [Езепчук Ю.В., 1985]. Молекулярная масса типичной белковой цепи достигает 50 кд, размер лишь немногих пептидов превышает эту среднюю величину [Альберте Б. и др., 1994]. Молекулярная масса ботулинических токсинов приближается к верхнему пределу возможных молекулярных масс белков. Из закономерностей, установленных Н.С. Антоновым и Н.И. Кобозевым следует, что молекулярная масса токсинов с LD 50, меньшей на один порядок, чем у ботулинического, должна превышать 1,5 мд (описано лишь несколько белков с такой массой), — на два порядка — 15 мд (такие не описаны). Таким образом, вполне обоснованно можно сделать следующие предположения:

1) токсичность ботулинического токсина является предельной не только для бактериальных токсинов, но и для природных токсических веществ;

2) LD 50рекомбинантных токсинов не будет достигать данной величины для ботулинического токсина.

Но почему же LD 50большинства природных токсинов в тех случаях, когда их токсичность создает преимущества микроорганизмам, не достигают того предельного значения, которое нам демонстрирует ботулинический токсин? Видимо это проявление все того же бессилия демона Дарвина, которое генетик С. Райт представил в виде холмистого ландшафта, где высота холма (адаптивного пика) ответствует степени его приспособления (в рассматриваемом нами случае — это LD 50токсина, имеющего значение для патогенности бактерии). Популяция, поднявшаяся на маленький пик ландшафта приспособленности (например, с помощью простейшего порообразующего токсина), не может сменить его на больший (например, с помощью более эффективного токсина, использующего порообразующую субъединицу для транслокации в клетку хозяина ферментативной субъединицы) и стать более приспособленной, ибо при смене пиков отбор пойдет против уровня приспособленности (часть жизненно важных генов должна мутировать либо слиться).

Подлинная роль биологических токсинов в живой природе на сегодняшний день известна не до конца. Сложность и многофункциональность молекул токсинов свидетельствуют об их длительном эволюционном пути. Токсичность, это частное проявление первичной функции сигнальных молекул отдельных бактерий. В настоящее время выделяют 5 типов токсинов. Одинаково направленное действие отбора привело к конвергентным гомологиям отдельных структур токсических молекул, а также выполняющих сходную функцию структур белков эукариотов и вирусов. Максимальная токсичность достигнута ботулиническим токсином за счет предельного увеличения размера и сложности молекулы.

Происхождение вирусов. Общие принципы вирусного патогенеза. Особенности строения геномов вируса натуральной оспы (ВНО) и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), предопределяющих стратегии паразитизма. Различия в организации геномов ВНО и ВИЧ. Сравнение патогенезов. Эволюционная цена, уплаченная обоими паразитами демону Дарвина. Какая стратегия «лучше» для паразита.

Вирусы для человека и животных являются облигатными паразитами. Они используют обе стратегии паразитизма и в столь разнообразных проявлениях, что объем данной книги не позволяет даже кратко остановиться на этом. Мы ограничимся сравнением патогенных свойств двух, крайне опасных для людей вирусов — ВНО и ВИЧ. Первый уже унес десятки миллионов жизней, второму, видимо, еще предстоит это сделать. Эти вирусы используют альтернативные стратегии паразитизма, у них совершенно несходные пути передачи, эпидемиология, патогенез и многое другое. Однако их сближает удивительная адаптированность к человеку, необычайно высокая способность распространяться в человеческих популяциях, продолжительность поддержания эпидемических очагов без постоянной циркуляции в природных резервуарах и, еще, видимо, древность, то есть способность появляться как бы ни откуда, собирать свою смертельную жатву, а затем исчезать на столь длительное время, что для потомков людей, переживших вызванные ими эпидемии они становятся возбудителями новых болезней (рис. 22).

Рис. 22. Древность возбудителей натуральной оспы и СПИДа. Мумия Рамзеса V, умершего в 1157 г. до н. э. Четко видны следы оспенных пустул — археологическое подтверждение существования оспы в древнем Египте. Однако живший 7 столетий позже Гиппократ (IV век до н. э.) об оспе ничего не знает. И только спустя еще 6 столетий, натуральную оспу описывает римский врач Гален (II век). Тогда она не кажется современникам грозной болезнью. Но в XVII столетии оспа превращается в то страшное бедствие — черную смерть, которое, как мы считаем сегодня, побеждено навсегда.