Михаил Супотницкий - Микроорганизмы, токсины и эпидемии

Главный комплекс гистосовместимости.У человека МНС имеет второе название — система HLA (от англ. Humanleucocyteantigens ) в связи с тем, что контролируемые ею трансплантационные антигены хорошо представлены на лейкоцитах. Гены главного комплекса гистосовместимости расположены у человека на 6-й хромосоме в диске р21.3 и занимают значительный участок ДНК, включающий до 4*10 6пар оснований (50 генов). Основными особенностями комплекса являются: 1) его значительная полигенность — наличие нескольких неаллельных генов; 2) ярко выраженный полиморфизм — присутствие многих аллельных форм одного и того же гена. Все гены комплекса наследуются по кодоминантному типу. Ни одна другая генетическая система организма не имеет такого количества аллельных форм определенного гена, как МНС. У человека наибольшее число аллельных вариантов (от 20 до 70) известно для генов I класса и Dрбета, Dqбета и Dгбета генов II класса. У разных этнических групп число аллелей различается. Из-за большого количества аллелей изоантигенов МНС, вероятность подбора двух людей с одинаковыми трансплантационными антигенами крайне незначительна. Кодоминантное наследование, сочетающее полигенность и полимофизм МНС, определяет индивидуальную чувствительность особей данного вида к возбудителям инфекционных болезней [Галактионов В.Г., 1998] (рис. 48).

Рис. 48. Схема кодоминантного наследования генов МНС. Полиморфизм генов МНС определяет наличие многих аллельных вариантов одного и того же гена (А1, А2 и т. д.). Под полигенией понимают наличие нескольких неаллельных, близкосцепленных генов, контролирующих изогенные признаки (А1, В1, С1 или А2, В2, С2) [Галактионов В.Г., 1998].

Кодируемые генами комплекса белки взаимодействуют с антиген-специфическими клеточными поверхностными рецепторами Т-лимфоцитов, вызывая активацию лимфоцитов и иммунную реакцию.

Молекулы I класса экспрессируются на поверхности всех ядросо-держащих клеток организма и представляют собой гетеродимеры, включающие тяжелую альфа-цепь и однодоменный бета2-микроглобулин, нековалентно связанный с основным полипептидом. Связывание антигенного пептида молекулой I класса происходит в антигенсвязывающей щели, образованной альфа-спиральными участками альфа- и альфа2-доменов. Антигены I класса определяют индивидуальную антигенную специфичность, они представляют любые чужеродные антигены Т-цитотоксическим (CD8+) лимфоцитам. При вирусной инфекции они вызывают гибель инфицированных вирусом клеток-мишеней [Галактионов В.Г., 1998].

Молекулы IIкласса представляют собой гетеродимеры, состоящие из двух нековалентносвязанных цепей: альфа и Р, каждая из которых включает два домена (альфа1 альфа2 и бета1бета2, соответственно). Назначение МНС класса II заключается в том, что они обеспечивают взаимодействие между макрофагами и В-лимфоцитами. Антигены класса II участвуют в формировании всех видов иммунного ответа: противомикробного, трансплантационного, противоопухолевого и др.

Связь между свойствами МНС и классами генов представлена в табл. 25.

Свойства | Гены класса I | Гены класса II

Интенсивное отторжение трансплантанта | ++++ | +

Образование антител | ++++ | ++++

Стимуляция бласттрансформации | + | ++++

Реакция «трансплантант против хозяина» | + | ++++

Клеточная реакция аллогенного лимфолиза [17] аллогенный лимфолиз — способность сенсибилизированных лимфоцитов разрушать клетки-мишени, идентичные тем клеткам, которые вызвали сенсибилизацию [Коротяев А.И., Бабичев С.А., 1998]. | ++++ |

Контроль силы иммунного ответа | + | ++++

Уровень рестрикции [18] рестрикция — способность продуктов генов МНС ограничивать функции Т-лимфоцитов в индукции, межклеточной кооперации и эффекторных механизмах иммунного ответа. Элементами рестрикции Т-цитотоксических лимфоцитов являются белки МНС класса I, Т-хелперов — белки МНС класса II; | Лизис клеток-мишеней | Антигенпредставляющая клетка

Распределение антигенов по тканям | Повсеместно | Преимущественно макрофаги и В-лимфоциты

Причины, способствующие ассоциации между отдельными факторами МНС и возбудителями инфекций, еще только выясняются. Однако их наличие уже не вызывает сомнение.

Например, с полиморфизмом антигенов МНС связано такое явление, как генетический контроль иммунного ответа (см. табл. 25). В тех случаях, когда аминокислотные остатки, образующие щель у антигенов II класса, не в состоянии связать пептидный фрагмент чужого антигена, Т-хелперы остаются ареактивными и их помощь В-клеткам не реализуется. Это обстоятельство и является причиной генетически детерминированного дефекта в иммунном реагировании на возбудитель инфекционной болезни [Галактионов В.Г., 1998].

Так как люди с таким генетическим дефектом не реагируют на некоторые критические эпитопы патогенов, то инфекционная болезнь у них развивается значительно легче, чем у тех лиц, у которых Т-хелперы активируются. По сходному механизму развивается инфекционная болезнь у людей с неадекватной аллелью антигена I типа. Поэтому при анализе распределения аллелей МНС, люди с аллелью, неспособной к связыванию данного антигена, обнаруживаются среди больных в статистически значимых ассоциациях.

Другая известная причина ассоциации МНС с отдельными инфекционными болезнями заключается в том, что антигенные структуры возбудителя имитируют или моделируют молекулы МНС. Это приводит к развитию аутоиммунитета против молекул МНС и к дисфункции и истощению Т-клеток. В результате иммунная система утрачивает способность противодействовать возбудителю, развивается болезнь. Учитывая то, что комплекс МНС играет универсальную роль во всевозможных реакциях распознавания и взаимодействия на клеточном уровне, то можно предположить существование намного большего количества генетически опосредованных механизмов влияния комплекса на сопротивляемость организма к инфекционным болезням.

В табл. 26 перечислены ассоциации, установленные между различными факторами МНС и некоторыми инфекционными болезнями. Указаны лишь антигены, обнаруживаемые в статистически значимой ассоциации. Некоторые возбудители инфекционных болезней ассоциируют с одними и теми же факторами МНС, что частично объясняет ассоциации этих возбудителей в эпидемических процессах, протекающих в отдельных этнических группах (например, ВИЧ, возбудители гепатита В, проказы и туберкулеза среди представителей негроидной расы).

Болезнь | Связь с HLA