Михаил Супотницкий - Микроорганизмы, токсины и эпидемии

Бактериальные

Анкилозирующий спондилоартрит | В27

Болезнь Рейтера | В27

Острый передний увеит | В7

Микобактериальные

Туберкулез и лепра | DR2

(мультибациллярные формы) | (DRB1*1501, 1502)

Лепроматозная лепра | DR2 и DQ1

с небольшим количеством бацилл, напоминающая туберкулез | DR3

Вирусные

Лихорадка Денге | DR15

СПИД (ВИЧ 1) | DR13, DRB1*1301, 1302, 1303), DR2, (DRB1*1501), DRB1*03011

Гепатит В | DR13

Гепатит С | А2, DR5

Вирус Эпштейна — Барра | В35.01, А11, В7

Паразитарные

Малярия | В53

Чесотка | А11

Диффузный кожный лейшманиоз | А11, В5, В7

Локализованный кожный лейшманиоз | A28, BW22, DQw8, BW22, DR11, Qw7, Bw22, Dqw3

Шистосомоз | B5, DR3

Висцеральный лейшманиоз | А26

Вирус иммунодефицита человека.С конца 1970-х гг. от СПИДа умерло более 8 млн. человек и конца этой эпидемии не видно. Пока оказываются бессильными все попытки создать надежные средства лечения и профилактики вызываемой ВИЧ болезни. Бессильны и противоэпидемические мероприятия. В связи с этим неизбежно возникает вопрос, а может ли вообще вид Homo sapiens сохраниться после завершения этой пандемии? Можно сформулировать вопрос мягче — есть ли у человека генетическая устойчивость к ВИЧ?

Роль хемокиновых рецепторов в устойчивости к ВИЧ. Совсем недавно, в 1997 г., исследователи обнаружили протективное действие гомозиготности по делеции в 32 bp (bp — пара оснований) в гене хемокинового рецептора CCR5 [Zimmerman P. et al., 1997]. Было описано более 60 человек из групп повышенного риска, гомозиготных по делеции в CCR5, которые оставались неинфицированными при многократном экспонировании к ВИЧ. У гетерозиготных по делеции CCR5 лиц, развитие клинических симптомов болезни наступало значительно позже, чем у лиц гомозиготных по «дикому» типу гена. Чтобы понять механизм этого явления, посмотрим, что из себя этот рецептор представляет.

Хемокиновые рецепторы — поверхностные белки, связывающие небольшие белковые молекулы, называемые хемокинами. Хемокины по количеству и расположению консервативных цистеиновых остатков могут быть классифицированы на три группы — С, СС и СХС. На основе способности связывать различные хемокины, хемокиновые рецепторы делятся на связывающие СС, СХС или оба типа лимфокинов одновременно (табл. 27).

Лиганды

Рецепторы (старое наименование) | СС хемокины | СХС хемокины| Предоминантная экспрессия/распределение по тканям | Патогены, использующие данный рецептор для инфицирования | Локализация на хромосоме

СС-рецепторы CCR1 (СС CKR1) | МIР-1а, b RANTES МСР-3 | — | Моноциты, Т-клетки | — | Зр21

CCR2A (МСР-1Ra) | МСР-1 | — | Т-клетки, базофилы, моноциты | — | Зр21

CCR2B (MCP-1Ra) | МСР-1, 2, 3 | — | — | ВИЧ-1 (NSI) | —

CCR3 (CKR3) | Эотаксин, RANTES, МСР-2, 3, 4 | — | Базофилы, эозинофилы, микроглиальные клетки, и, возможно, моноциты; небольшая экспрессия в дендрических клетках или Т-лимфоцитах периферической крови | ВИЧ-1 (NSI) | Зр21

CCR4 | TARC | — | Базофилы, Т-клетки | — | Зр24

CCR5 (СС CKR5) | MlP-la, P RANTES | — | Моноциты, дендрические клетки, макроглиальные клетки, Т-клетки | ВИЧ-1 (NSI), ВИЧ-2 | Зр21

СХС рецепторы CXCR1 (IL-8 RA) | — | IL-8 | Нейтрофилы, НК-клетки | — | 2q35

CXCR2 (IL-8 RA) | IL-8, MGSA, gro-альфа, NAP-2, IP-10, ENA-78, Mig | — | — | — | —

CXCR3 | — | IP-10, Mig | Активированные Т-клетки | — | —

CXCR4 (фузин, LESTR, HUMSTR) | — | SDF-1 | Очень распространен: CD4+- и CD4– клетки, моноциты, макрофаги, дендрические клетки, В-клетки; другие ткани, например, мозг, легкие, селезенка | ВИЧ-1 (SI), ВИЧ-2 | 2q21

СС/СХС рецептор DARC (Duffy-антиген) | RANTES, MCP-1, TARC и т. д. | IL-8, MGSA, gro-альфа и т. д. | Эндотелиальные клетки, эритроциты | Plasmodium vivax | 1

Другие STRL33 | Неопределены | Неопределенны | Лимфоидная ткань и активированные Т-клетки | — | —

HCMV-US28 | MlP-l альфа, бета, RANTES | — | Фибробласты, инфицированные CMV | ВИЧ-1 | Нет

ChemRl | Неопределены | Неопределенны | Т-лимфоциты, полиморфно-ядерные клетки | — | Зр21-24

CMKBRL1 | Неопределены | Неопределенны | Нейтрофилы, моноциты, мозг, печень, легкие, скелетные мышцы | — | Зр21

TER1 | То же | То же | Тимус, селезенка | — | Зр21

V28 | То же | То же | Нервная и лимфоидная ткани | — | Зр21

D2S201E | То же | То же | Распространен широко, включая клетки гемопоэтического происхождения | — | Зр21

BLR1 | То же | То же | В-лимфоциты | — | —

ЕВН | То же | То же | То же | — | —

GPR 1,2,5 | — | — | — | Неопределены | —

Сокращения: BLR1 рецептор 1 лимфомы Буркитта; CMKBRL1 — хемокин подобный бета-рецептор 1; DARC — duffy-антиген/рецептор для хемокинов; ЕВН — рецептор, индуцируемый вирусом Эпштейна — Барра; ENA78 — полученный из эпителия нейтрофилактивирующий пептид-78; GPR — G-хемокин, присоединяющий рецептор; gro — связанный с ростом продукт гена; HCMV — цитомегаловирус человека; HUMSTR — рецептор человеческого сывороточного трансмембранного сегмента; IL — интерлейкин; IP-10 — интерферон-гамма индуцибельный 10 кд белок; LESTR — сегмент лейкоцитэспрессируемого трансмембранного рецептора; МСР — белок хемотаксиса лимфоцитов; Mig — монокины, индуцируемые гамма-интерфероном; MIP — макрофаговый воспалительный белок; NSI — не индуцирующие синтиций вирусы; NAP2 — нейтрофилактивирующий белок 2; RANTES — регулируемые при активации, нормальные Т-клеточные экспрессированные и секретированные хемокины; SDF-1 — фактор 1, производный из клеточной стромы; STRL33 — рецептор, включающий 7 трансмембранных доменов, полученный из 33-го лимфоцитарного клона; TARC — хемокины, регулируемые тимусом и активацией [McNicholl J. еt al., 1997]

Первыми ключ к разгадке роли хемокиновых рецепторов в развитии ВИЧ-инфекции подобрали исследователи знаменитой лаборатории д-ра Галло, обнаружившие, что высокий уровень хемокинов ингибирует репликацию ВИЧ в условиях in vitro [Cocchi F. et al, 1995]. Вскоре публикации работ о роли хемокиновых рецепторов в развитии ВИЧ-инфекции и, в частности, рецепторов CXCR4 и CCR5, приобрели взрывной характер. Установлена связь этих рецепторов с возбудителями инфекционных болезней (рис. 49).

Рис. 49. Предполагаемая структура и аминокислотная последовательность CCR5. Обычно этот рецептор представлен тремя внутриклеточными, тремя внеклеточными и семью трансмембранными доменами. Горизонтальная окрашенная полоса соответствует клеточной мембране. Аминокислотные остатки, соответствующие CCR1b, окрашены в черный цвет. Светлого цвета консервативные структуры [McNicholl J. еt al., 1997].

Точный механизм, благодаря которому ВИЧ проникает в клетку посредством CXCR4 и CCR5, и роль рецептора CD4 в этом механизме, неизвестны. Предполагается, что пенетрация вируса осуществляется посредством взаимодействия VЗ-петли и других участков его наружного оболочечного белка gp120 и внеклеточных доменов CCR5- и ССR2b-рецепторов, и может включать многоэтапное взаимодействие с CD4 и другими клеточными поверхностными компонентами. Хемокины могут блокировать проникновение вируса посредством блокирования рецептора, снижения его афинности или ингибирования последующих этапов процесса пенетрации [Oravecz Т. et al., 1996].