Джастин Сонненбург - Здоровый кишечник. Как обрести контроль над весом, настроением и самочувствием

Частично скорость, с которой лекарство выводится из организма, определяется тем, насколько быстро его перерабатывает печень. Печень — система детоксикации. В организме, как на конвейере, обрабатываются химические вещества: это соединения из принятых нами лекарств, результаты метаболизма наших собственных клеток или микрофлоры. Молекулярный механизм в печени «навешивает химические ярлыки» потенциально пагубным веществам, чтобы упростить их вывод из организма. Скорость обработки химических веществ зависит от набора генов человека и количества других соединений, циркулирующих в системе. Если соединений, ожидающих присвоения ярлыка, становится слишком много, возникает «очередь». Однако на самом деле вещества не стоят в ожидании, а продолжают циркулировать в крови, пока у печени не появится возможность их изменить. Чем дольше вещество циркулирует в крови, тем дольше оно воздействует на организм. Этим, в частности, объясняется чрезмерно сильный эффект некоторых препаратов.

Производители принимают во внимание время выведения вещества, когда создают лекарства, а врачи — когда определяют необходимую пациенту дозировку. Если средство быстро изменяется и выводится, необходима повышенная доза, чтобы оно подействовало как надо. Однако работоспособность печени зависит от индивидуальных особенностей организма, поэтому человек может принять более высокую или более низкую «эффективную» дозу, чем предполагалось. Представьте, что вам выписали лекарство. Если ваш организм помечает и выводит препарат медленнее, чем обычно, вы подвергнетесь воздействию более высокой дозы, что увеличит риск развития нежелательных побочных эффектов. Если же вы выведете лекарство слишком быстро, то, вероятно, не получите эффективного лечения.

Внешние факторы также влияют на скорость, с которой организм обрабатывает лекарства. Так, людям, принимающим статины, советуют воздержаться от грейпфрутов. Химические вещества, естественным образом возникающие в грейпфруте, напрямую конкурируют с обработкой статина в печени, замедляя его выведение и, соответственно, повышая дозу до потенциально вредного уровня.

Химические соединения, извлекаемые из продуктов питания, — не единственный источник «нестабильности». Вещества, производимые микрофлорой, также могут повлиять на переработку лекарств в организме.

Отслеживая скорость удаления парацетамола из организма, ученые обнаружили, что на нее влияет п-крезол — продукт жизнедеятельности микрофлоры [120] Clayton, T. A., et al. “Pharmacometabonomic Identification of a Significant Host-Microbiome Metabolic Interaction Affecting Human Drug Metabolism”. Proc Natl Acad Sci U S A 106.34 (2009): 14728–14733. Print. . Его количество зависит от видов микробов в кишечнике и объема поглощенных аминокислот (структурных элементов белков). Микробы в кишечнике перерабатывают аминокислоты и производят отходы — п-крезол. Из толстой кишки п-крезол усваивается в кровь, затем его нужно пометить в печени и вывести из организма. Печеночный фермент, помечающий п-крезол, отвечает также за детоксикацию парацетамола, поэтому из-за избытка п-крезола возникает очередь на обработку парацетамола. Значит, если микрофлора пациента вырабатывает большое количество п-крезола, он может получить более высокую дозу парацетамола. Важно отметить, что «продуктивность» микрофлоры, вырабатывающей п-крезол, может колебаться день ото дня. Она зависит от рациона человека, особенно от количества употребленного белка.

В данном случае микрофлора играет скорее косвенную роль — она влияет на скорость выведения парацетамола. Однако процесс лечения может напрямую зависеть от микробов кишечника. Дигоксин (препарат, назначаемый при аритмии) — вариант дигитоксина, синтезируемого наперстянкой и используемого при проблемах с сердцем в течение сотен лет. Лекарства на основе дигитоксина отличаются узким терапевтическим диапазоном, то есть эффективную дозу от токсичной отделяет очень тонкая грань. Считается, что Ван Гог страдал от токсичного действия дигитоксина [121] Wolf, P. “Creativity and Chronic Disease. Vincent van Gogh (1853–1890)”. West J Med 175.5 (2001): 348. Print. . (Одно из его проявлений — нарушение цветовосприятия в пользу желто-зеленых оттенков.) Склонность Ван Гога к желтому явно видна в «Портрете доктора Гаше». На картине изображен врач художника с веточкой лиловой наперстянки. Возможно, доктор выписывал Ван Гогу слишком много дигитоксина, или же в микрофлоре пациента не хватало определенного микроба, который мог бы защитить его от побочных эффектов.

Бактерия Eggerthella lenta, обитающая в микрофлоре некоторых людей, обладает набором генов, которые могут деактивировать дигоксин [122] Haiser, H. J., et al. “Predicting and Manipulating Cardiac Drug Inactivation by the Human Gut Bacterium Eggerthella Lenta”. Science 341.6143 (2013): 295–298. Print. . Поэтому действие дигоксина зависит от микрофлоры пациента. Если Eggerthella lenta присутствует, то, скорее всего, потребуется более высокая доза. Однако Eggerthella lenta не может одновременно эффективно поглощать дигоксин и аминокислоту аргинин. Мыши с Eggerthella lenta на диете с высоким содержанием белка не могли качественно деактивировать дигоксин: бактерии были так заняты усвоением аргинина, что у них не оставалось возможности работать с дигоксином. В таком случае на дозу, получаемую пациентом, влияет и состав микрофлоры, и содержание белка в диете.

Давайте подумаем, что это значит для будущего персонализированной медицины. Допустим, больному показан прием дигоксина. Перед тем как назначить лекарство, врач получит отчет о генном содержании микробиома пациента. Если в нем окажутся гены, деактивирующие дигоксин, врач выпишет более высокую дозу и посоветует свести к минимуму потребление белка. Результатом станет точная персональная доза дигоксина, эффективная, но при этом с ограниченной угрозой развития побочных эффектов.

Ухудшение здоровья в результате старения внешне проявляется, например, в замедлении моторики, потере ясности ума, снижении зрения и слуха. А внутри организма стареет иммунная система, развивается инфламэйджинг, меняется микробное сообщество в кишечнике. Старения вряд ли можно избежать, но существуют способы замедлить скорость утраты здоровья. Микрофлора, неразрывно связанная с метаболизмом и иммунной системой, влияет на возрастные изменения организма. Но можно улучшить качество жизни в преклонном возрасте. Правильное использование адаптивности, пластичности микрофлоры позволит свести к минимуму деградацию, обусловленную старением. Хорошая микрофлора способна стимулировать, «тонизировать» стареющую иммунную систему, дольше поддерживая ее и наше тело молодым.

У людей, которые живут больше ста лет, профиль микрофлоры отличается от семидесятилетних [123] Biagi, E., et al. “Through Ageing, and Beyond: Gut Microbiota and Inflammatory Status in Seniors and Centenarians”. PLoS One 5.5 (2010): e10667. Print. . Существуют ли у микрофлоры «рекордсменов» особенности, объясняющие невероятное долголетие? Или специфическое микробное сообщество у этих неутомимых людей взращивается их генетикой, образом жизни? Мы пока не знаем ответов на эти вопросы. Но, возможно, секрет долгой жизни следует искать в гармоничном симбиозе: клетки человека и микробы подталкивают друг друга к обоюдовыгодному продолжительному взаимодействию.