Ирина Якутенко - Вирус, который сломал планету. Почему SARS-CoV-2 такой особенный и что нам с ним делать

Различные паттерны развития иммунного ответа при вторжении SARS-CoV-2 — высокий или низкий титр антител, отсутствие их у переболевших или наличие у тех, кто не чувствовал никаких симптомов, признаки активации клеточной компоненты, в том числе у вроде бы неболевших, — свидетельствуют о сложном взаимодействии вируса и различных составляющих иммунитета. Нам только предстоит выяснить, в какой степени и когда в борьбу с патогеном вовлекается клеточный иммунитет, почему у одних людей он справляется с вирусом единолично, а другим — в том числе и бессимптомным — приходится подключать антитела и так далее. Строго говоря, мы не знаем ответов на эти вопросы и для остальных простудных вирусов, более того, для большинства из них мы в принципе плохо представляем, как выглядит динамика иммунного ответа. Возможно, эпидемия COVID-19 подстегнет исследования в этом направлении, потому что, как выясняется, даже бесполезные знания о неопасных вирусах однажды могут очень пригодиться.

Хотя организм большинства людей довольно быстро расправляется с вирусом, в некоторых случаях остановить размножение SARS-CoV-2 не удается, и он начинает широким фронтом захватывать клетки нижних дыхательных путей. Как мы уже обсудили выше, на клетках легких есть и рецепторы ACE2, и облегчающие проникновение вируса протеазы. В том числе есть они и на клетках, выстилающих альвеолы — крошечные пузырьки, оплетенные кровеносными сосудами, в которых происходит газообмен. Именно в альвеолах эритроциты крови избавляются от молекул углекислого газа и взамен получают кислород — газы просачиваются прямо сквозь тонкие выстилающие клетки под названием пневмоциты I типа.

Несмотря на страшную важность клеток альвеол, когда там начинает размножаться SARS-CoV-2, иммунная система поступает с ними так же, как и с любыми другими клетками, зараженными вирусом, — безжалостно убивает. Умирают как пневмоциты I типа, так и клетки, синтезирующие сурфактант — вещество, не дающее альвеолам схлопываться (пневмоциты II типа). На месте сложных и тонких устройств для газообмена образуется месиво из убитых клеток и ошметков вируса. Альвеолы заполняются жидкостью, просочившейся через «разрыхленные» стенки кровеносных сосудов: этот механизм призван облегчить иммунным клеткам дорогу к месту атаки, но в данном случае он ухудшает ситуацию. Без сурфактанта стенки альвеол даже в тех местах, где они не заполнены жидкостью, слипаются.

Человеку становится трудно дышать, сатурация (содержание кислорода) в его крови падает, и без внешней поддержки шансы поправиться стремительно снижаются. В некоторых случаях больные выкарабкиваются с этой стадии сами или при помощи дополнительных порций кислорода, который подается в организм через носовые канюли или маску — наверняка вы видели характерные пластиковые трубочки у героев фильмов и сериалов про больницу. Иногда для достижения результата приходится подавать кислород с высокой скоростью (высокопоточная кислородотерапия) или использовать аппараты, подающие воздух в дыхательные пути под давлением через лицевую маску (неинвазивная вентиляция легких). Но у некоторых пациентов все больше альвеол будут заполняться жидкостью и из строя выйдет значительная часть легких. Такое состояние называется ОРДС (острый респираторный дистресс-синдром), и оно крайне опасно. Без искусственной вентиляции легких (ИВЛ), когда воздушная смесь подается через трубку непосредственно в трахею, или, в самых тяжелых случаях, без насыщения крови O 2при помощи метода ЭКМО (экстракорпоральной мембранной оксигенации), когда через специальные катетеры у больного забирают кровь, обогащают ее кислородом и вводят обратно в организм, шансы на выживание стремятся к нулю.

Рис. 7.Альвеолы здоровых легких — это надутые шарики, в которых происходит газообмен. Когда вирус проникает в составляющие их клетки, иммунная система начинает уничтожать зараженных. В результате пневмоциты не могут нормально работать, альвеолы заполняются жидкостью и схлопываются, а обмен газами нарушается

Пожалуй, самый «медийный» признак COVID-19 — характерные вкрапления в легких по типу матового стекла, которые выявляют на КТ. В какой-то момент на заре эпидемии в Китае даже ставили диагноз «коронавирусная инфекция» исключительно на основании этого симптома (потом, правда, от этой практики отказались, так как «матовое стекло» может появляться и при пневмониях, вызванных другими вирусами, например тем же гриппом). Многие пациенты, подозревающие, что могли подхватить SARS-CoV-2, настаивают на КТ-диагностике, а узнав, что в их легких есть то самое матовое стекло, начинают требовать немедленной госпитализации и глотать все таблетки, о которых прочли в интернете. При этом в подавляющем большинстве случаев таким пациентам не нужна никакая внешняя поддержка и они благополучно поправятся, сидя дома. Вкрапления по типу матового стекла часто обнаруживаются даже у бессимптомных больных [126] Q.-X. Long et al. , «Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections», Nat. Med. , Jun. 2020. , которые не отмечают никакого ухудшения самочувствия. Так что сам по себе этот признак не является показателем тяжелых необратимых изменений в легких.

Но тотальное поражение легких не единственная причина тяжелого течения и смерти от COVID-19. У многих больных, попадающих в реанимацию, отказывают и другие органы — от почек до сердца. Одна из главных причин поломок — гиперреакция иммунной системы, в том числе переходящая в так называемый цитокиновый шторм. Этим термином называют неконтролируемый выброс иммунными клетками особых молекул — цитокинов, химических посланий, при помощи которых клетки обмениваются друг с другом сигналами и приказами {28} 28 Основными игроками считаются цитокины IL-1, IL-6, IL-12 и TNF. Уровень этих молекул повышается и при обычном воспалении, но в случае гиперреакции иммунной системы концентрация этих цитокинов особенно высока. . Когда в организме распространяется патоген, смысл таких посланий сводится к нескольким основным вещам: активировать и позвать к месту атаки новые иммунные клетки и запустить реакцию воспаления, чтобы облегчить им доступ. Вновь прибывшие клетки также выделяют цитокины, призывая все новых и новых бойцов (их называют Т-киллеры или цитотоксические Т-лимфоциты), которые приходят, убивают зараженные клетки и тоже выделяют провоспалительные цитокины. В норме реакция воспаления ограничена во времени: когда большая часть врагов (в данном случае — инфицированных клеток) уничтожена, армия складывает оружие и уходит. Но в некоторых случаях из-за наплыва иммунных клеток в отлаженных механизмах происходит сбой: привлекаемые провоспалительными цитокинами цитотоксические Т-лимфоциты и другие иммунные клетки вместо того, чтобы уйти, все прибывают и прибывают на место атаки и при этом тоже выделяют химические сигналы, стимулирующие воспаление. Ткани, находящиеся в состоянии постоянного воспаления, не могут нормально работать, плюс ненормальный паттерн цитокинов может запускать «самоубийство» (апоптоз) клеток [127] Q. Ye, B. Wang, and J. Mao, «The pathogenesis and treatment of the `Cytokine Storm’ in COVID-19», J. Infect. , vol. 80, no. 6, pp. 607–613, Jun. 2020. , [128] X. Cao, «COVID-19: immunopathology and its implications for therapy», Nat. Rev. Immunol. , vol. 20, no. 5, pp. 269–270, May 2020. . Вследствие глобального сбоя в коммуникации и работе иммунных клеток патологическая реакция иммунной системы повреждает сосуды. При обычном воспалении они расширяются, а выстилающие их клетки — эндотелиоциты — немного раздвигаются, чтобы бойцам иммунной системы было проще добираться до места атаки. Цитокиновый шторм сопровождается нарастающим воспалением, из-за чего сосуды постоянно расширены, а давление снижено. В результате все органы систематически недополучают кислород (грубо говоря, кровь не добивает туда). Если это продолжается достаточно долго, органы выходят из строя, особенно если с какими-то из них и так есть проблемы. Дополнительно поломкам способствуют все те же медиаторы воспаления, влияющие на работу митохондрий — клеточных органелл, которые, собственно, отвечают за использование кислорода. Другими словами, при цитокиновом шторме самые разные части тела начинают страдать от гипоксии. Кроме того, сверхконцентрированный коктейль из разных медиаторов воспаления сводит с ума иммунные клетки, и они начинают повреждать все подряд, в том числе эндотелиоциты. Пытаясь предотвратить неизбежное в таких случаях кровотечение, запускаются механизмы свертывания крови. Итог — многочисленные микротромбы, ухудшающие и без того плохую циркуляцию крови. Впрочем, окончательно механизмы, которые усиливают свертываемость крови и провоцируют образование тромбов при COVID-19, сегодня не ясны, но похоже, что предсуществующие нарушения в работе сосудов у пациентов из групп риска могут определять повышенную вероятность тяжелого течения COVID-19 [129] N. Mangalmurti and C. A. Hunter, «Cytokine Storms: Understanding COVID-19», Immunity , vol. 53, no. 1, pp. 19–25, Jul. 2020. .