Ирина Якутенко - Вирус, который сломал планету. Почему SARS-CoV-2 такой особенный и что нам с ним делать

Определив наиболее перспективные мишени, которые, с высокой вероятностью, будут привлекать внимание иммунных клеток (в случае ослабленных и инактивированных вакцин используются вирусы целиком), ученые приступают собственно к созданию препарата. Здесь тоже не все очевидно. Некоторые типы вакцин проще в производстве, но менее эффективны, другие же обещают хороший иммунный ответ, но их получение и транспортировка могут быть связаны с серьезными финансовыми издержками, а для неразвитых стран и вовсе невозможны. В обычное время, когда спешки с выпуском вакцины нет, эти сложности можно обойти, но в нынешней ситуации миллиарды доз вакцины необходимо произвести очень быстро, и эти соображения — те самые практические причины, о которых мы упоминали выше, — становятся серьезными аргументами за или против различных типов препаратов.

Определившись с типом вакцины и наработав некоторое количество доз, ученые приступают к тестированию (так как разработкой обычно занимается не одна лаборатория и/или компания, на этой стадии оказываются несколько возможных вариантов препарата). Первым делом исследователи проверяют эффективность вакцины в лабораторных условиях — на культурах клеток и животных. Если результат их устраивает, они начинают, так сказать, большое тестирование, которое включает минимум четыре фазы. Бравурные пресс-сообщения о перспективных вакцинах чаще всего пишутся именно в этот момент — и не столько для публики, сколько для инвесторов, потому что, хотя все предыдущие стадии разработки были весьма затратными, по сравнению с предстоящими расходами это просто семечки.

Первый раунд проверок, которые требуются для того, чтобы вакцина могла претендовать на официальную регистрацию, — доклинические , или предклинические, испытания. На этом этапе ученые вкалывают или иным способом вводят вакцину экспериментальным животным и в первую очередь смотрят, какие возникают нежелательные побочные эффекты. Заодно проверяют, насколько хорошо вакцина дает иммунный ответ, но это не основная цель на данной стадии. Если что-то идет не так, вакцину подправляют, а если это не помогает, отказываются от дальнейшей разработки. На этой же стадии исследователи приблизительно определяют максимальную безопасную и минимальную эффективную дозы — это дает диапазон концентраций для использования препарата.

Если предклиника проходит успешно, разработчики подают официальную заявку о работе над вакциной в надзорные органы, и тестирование продолжается уже в клинических испытаниях на людях. Начинается все с фазы один. Вакцину дают нескольким десяткам здоровых добровольцев, чтобы убедиться, что у нее нет серьезных нежелательных эффектов («несерьезные» вроде подъема температуры или боли в месте введения бывают неизбежно, и это не повод отказываться от вакцины). Если они есть — препарат возвращается на доработку или выкидывается. Также ученые проверяют, есть ли иммунный ответ на вакцину у людей.

Во время второй фазы клинических испытаний вакцину тестируют уже на сотнях добровольцев. Причем это должны быть не только здоровые и крепкие молодые взрослые, а люди из всех категорий, которым предполагается давать вакцину, в том числе дети и старики. Идея, что тестировать новые препараты на слабых и беззащитных — жестоко, в корне неверна: если этого не сделать, то под возможный удар попадают не десятки добровольцев в контролируемых условиях, а миллионы людей, которые могут не успеть обратиться за помощью. Собственно, основная цель фазы два — убедиться, что вакцина безопасна для массового применения. Вторая задача — понять, одинаково ли формируется иммунный ответ у разных когорт прививаемых. Чаще всего это не так, и, например, у пожилых он развивается хуже, чем у молодых. В этом случае необходимо оптимизировать схему вакцинирования для разных возрастов — к примеру, вводить людям старшего поколения несколько доз. Именно на второй фазе окончательно подбирается доза. Обычно на этой фазе отваливается большинство тестируемых препаратов.

Редкие вакцины, добравшиеся до третьей фазы клинических испытаний, дают уже тысячам людей. Параллельно еще нескольким тысячам вводят плацебо {50} 50 В качестве плацебо часто используют не «пустышку», а, например, вакцину от другого заболевания. — его могут использовать и в фазах один (редко) и два (это настоятельно рекомендуется), но на третьей он применяется в обязательном порядке — и ждут, пока в обеих группах накопится некоторое количество заболевших, чтобы сравнить, где больше. В идеале в экспериментальной группе инфицированных не должно быть вообще, но в реальности по различным причинам вакцинированные тоже заболевают. Если перевес заболевших в группе плацебо оказывается значительным, вакцина признается эффективной. Кажется удивительным (на самом деле — нет), но, несмотря на все предшествующие тесты, порой выясняется, что вакцина не дает никакого преимущества, и количество подхвативших заразу в обеих группах оказывается одинаковым или почти одинаковым. Связано это опять же со сложностью биологических систем вообще и иммунной системы в частности, а также с хитростью вирусов. На этой же стадии разработчики отлавливают возможные редкие побочные эффекты, которые могли не проявиться на малом количестве испытуемых.

Если все предыдущие фазы завершились удовлетворительно, производители отправляют отчеты регуляторным органам, которые тщательно проверяют бумаги и решают, выдавать ли разрешение. Если предоставленных данных оказывается недостаточно, чиновники от здравоохранения просят компании провести дополнительные испытания. Зачастую этот этап затягивается на годы. В редких случаях, например при чрезвычайно высокой смертности от заболевания, против которого создается вакцина, надзорные органы могут разрешить применение вакцины в затронутых популяциях до выдачи «полноценного» разрешения. Так было, например, с вакциной от лихорадки Эбола.

На самом деле все еще сложнее, и вакцина не обязательно предохраняет от повторного заражения. Критерием оценки эффективности может служить способность вакцины предотвращать не инфицирование, а тяжелое течение болезни. В этом случае привитые могут подхватывать вирус, но болезнь будет протекать в легкой или средней форме. Для конкретного привитого это хороший результат, но он означает, что получившие вакцину по-прежнему могут цеплять вирус и передавать его другим. И если эти другие не привиты и тем более относятся к группам риска, последствия могут быть не очень хороши. В качестве минимально допустимых критериев для вакцины от COVID-19 ВОЗ прописала способность предотвращать заражение, тяжелое течение и/или распространение вируса не менее чем у 50 % привитых [288] «WHO Target Product Profiles for COVID-19 Vaccines. Version 3–29, April 2020», WHO , 09-Apr-2020. . ВОЗ не уточняет, в каком сочетании должны быть все эти критерии, то есть вполне допустимо, чтобы вакцина предотвращала тяжелое течение, но не распространение. Если первые препараты, которые выйдут на рынок, будут работать именно так, властям, вероятно, придется изменить стратегию вакцинирования. Вакцину, которая не останавливает выделение вируса заразившимися, должны в первую очередь получить не только те, кто по роду деятельности много контактирует с другими, но еще и пожилые и люди с заболеваниями из группы риска (сердечно-сосудистые проблемы, хронические болезни легких, диабет, ожирение, иммунодефициты), потому что именно для них инфицирование может быть смертельно опасно. В случае вакцины, предотвращающей передачу, отсутствие прививки у людей с высоким риском тяжелого течения не так критично. А учитывая, что им может понадобиться бóльшая доза (неэффективность стандартных доз вакцины — частое явление у пожилых), предпочтительнее именно этот вариант вакцины, так как в условиях дефицита времени произвести увеличенный объем препарата может быть проблематично. Более того, если эффективность первых вакцин окажется ближе к нижней границе определенного ВОЗ интервала в 50 %, маски будут более эффективны как средство предотвращать инфекцию: согласно результатам метаанализа имеющихся работ, они снижают шансы того, кто их носит, заразиться более чем на 82 % [289] D. K. Chu et al. , «Physical distancing, face masks, and eye protection to prevent person-to-person transmission of SARS-CoV-2 and COVID-19: a systematic review and meta-analysis», Lancet , vol. 395, no. 10242, pp. 1973–1987, Jun. 2020. .