Ирина Якутенко - Вирус, который сломал планету. Почему SARS-CoV-2 такой особенный и что нам с ним делать

Статус на начало осени 2020 года

Аттенуированные вакцины от COVID-19 создают три компании. Разработки находятся на стадии доклинических испытаний.

Принцип действия

Гены отдельных белков SARS-CoV-2 вставляют в геномы других вирусов (векторов), откуда ученые предварительно вырезали «опасные» гены. Иногда векторным вирусам оставляют гены, ответственные за размножение (реплицирующиеся векторы), иногда нет (нереплицирующиеся).

Преимущества и недостатки

Так как векторная вакцина — это настоящий вирус, который внедряется в клетки и высвобождает свои компоненты (а реплицирующиеся вирусные векторы еще и размножаются), она вызывает не только гуморальный (антительный), но и выраженный Т-клеточный ответ. Пути, приводящие к активации Т-клеток, начинаются именно с детекции фрагментов вирусных белков и нуклеиновых кислот, оказавшихся внутри клеток. Субъединичные вакцины (см. ниже), которые туда не попадают, вызывают преимущественно гуморальный ответ. С другой стороны, векторные вакцины, созданные на основе распространенных вирусов (например, на основе аденовируса), провоцируют иммунный ответ к самим себе: так как организм раньше встречался с настоящими аденовирусами и запомнил их, он немедленно начинает производить антитела к аденовирусным белкам и активировать заточенные специально против них Т-клетки. В результате иммунный ответ на белки SARS-CoV-2 или другого вируса-«пассажира» может оказаться слабее, чем рассчитывают исследователи. Наконец, вирусы, на основе которых сделан вектор, особенно хорошо размножаются в определенных клетках организма, и, попав в тело в виде вакцины, могут найти их и начать создавать новые вирусные частицы. Нецелевое размножение, например в печени, может оказаться опасным [295] T. Ura, K. Okuda, and M. Shimada, «Developments in Viral Vector-Based Vaccines», Vaccines , vol. 2, no. 3, pp. 624–641, Jul. 2014. . Впрочем, это касается только реплицирующихся вирусных векторов, да и в них проблему можно решить, удалив гены, отвечающие за сродство к посторонним клеткам.

Векторы для производства этого типа вакцин наращивают в культурах клеток. Это осложняет производство в развивающихся странах, где нет необходимого оборудования и обученных специалистов. Еще один недостаток векторных вакцин — их новизна. Ни одна подобная вакцина не использовалась для массового прививания людей. Исключение — экспериментальные вакцины, применявшиеся для защиты от ВИЧ и экстренной вакцинации в регионах, где периодически происходят вспышки лихорадки Эбола. В этих случаях сообщений о каких-либо серьезных побочных эффектах не было, но выборка людей, которые получали подобные препараты, на порядки меньше, чем для традиционных типов вакцин.

Статус на начало осени 2020 года

На разных фазах клинических испытаний находятся три нереплицирующиеся векторные аденовирусные вакцины. Одна из них разработана в Национальном исследовательском центре (НИЦ) эпидемиологии и микробиологии имени Гамалеи и была зарегистрирована для ограниченного использования до проведения третьей фазы испытаний. Ранее вакцина, созданная китайской компанией CanSino Biologics, получила одобрение для ограниченного использования у военных.

11 августа российский Минздрав объявил о регистрации первой российской вакцины от коронавирусной инфекции. Препарат на основе двух штаммов аденовируса, в геном которых вставлен ген спайк-белка, назвали «Спутник V». По словам руководителя группы разработки Дениса Логунова, вакцину создали за две недели, опираясь на предыдущие наработки по вакцине от MERS и вируса Эбола [296] Рейтер С., Ершов А. Первое большое интервью создатель российской вакцины от коронавируса Денис Логунов дал «Медузе». Он рассказал, стоит ли ждать прививок к сентябрю 2020 года // Meduza , 23-Jul-2020. . Создатели утверждают, что вакцина прошла первую и вторую фазы клинических испытаний, однако научных публикаций с отчетом об их результатах на момент регистрации препарата не было — статья с их описанием вышла только в сентябре [297] D. Y. Logunov et al. , «Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia», Lancet , vol. 396, no. 10255, pp. 887–897, Sep. 2020. . В общей сложности вакцина была испытана на нескольких десятках добровольцев, включая сотрудников НИЦ имени Гамалеи, где она создавалась. Ассоциация организаций по клиническим исследованиям (АОКИ), в которую входят медики, ученые и представители фармкомпаний, призывала Минздрав не выдавать регистрационное удостоверение, так как вакцина не прошла всех положенных исследований [298] Фармкомпании призвали Минздрав отложить регистрацию вакцины от COVID-19 // РБК, 10-Aug-2020. , однако уже 25 августа Минздрав выдал НИЦ разрешение на проведение пострегистрационных испытаний «Спутника V» [299] Минздрав России выдал Центру Гамалеи разрешение на проведение пострегистрационного клинического исследования вакцины от коронавируса // Министерство здравоохранения Российской Федерации, 25-Aug-2020. . Регистрация выдана для ограниченного использования [300] Первыми получат отечественную вакцину от коронавируса врачи и учителя // Медвестник , 01-Aug-2020. , но вскоре после этого начались так называемые пострегистрационные испытания, включающие 40 000 человек.

Принцип действия

Вирусные белки или их фрагменты.

Преимущества и недостатки

Пептидные вакцины не требуют сложного производственного процесса, их можно быстро наработать в больших количествах и хранить в высушенном (лиофилизованном) виде без холодильника. Они гарантированно не вызывают инфекции и практически никогда не приводят к развитию аллергических реакций. Но голые пептиды в организме быстро разрушаются, поэтому иммунный ответ на них слабый. Чтобы его усилить, приходится использовать вещества-адъюванты. Кроме того, белки, полученные промышленным синтезом, по форме могут заметно отличаться от естественных вирусных белков. Из-за этого заточенные под вакцинные белки антитела могут плохо работать при встрече с настоящими вирусными антигенами. Наконец, субъединичные вакцины обычно не стимулируют Т-клеточную ветвь иммунитета, а в случае коронавируса, похоже, она играет существенную роль.

Статус на начало осени 2020 года

Несколько вакцин находятся на первой-второй фазе клинических испытаний.

Принцип действия

Один или несколько генов, кодирующих белки вируса, записанные в кольцевой молекуле ДНК (плазмиде). Плазмида проникает сначала в клетку, а потом в ядро, где с нее синтезируются мРНК — молекулы, служащие матрицей для строительства белка. Они выходят из ядра в цитоплазму, там рибосома считывает записанную в мРНК информацию и на ее основе собирает вирусные белки. Дальше эти белки разрезаются на кусочки и выносятся на поверхность клетки, где их узнают дозорные иммунной системы и запускают Т-клеточный защитный ответ. Точно такая же схема работает, когда клетку заражает обычный вирус. Кроме того, часть вирусных белков оказывается во внеклеточном пространстве, где их ловят так называемые антиген-презентирующие клетки (АПК). Они тоже разрезают чужеродные белки на кусочки и показывают другим игрокам иммунной системы — тем, которые запускают синтез антител.