Ирина Якутенко - Вирус, который сломал планету. Почему SARS-CoV-2 такой особенный и что нам с ним делать

Преимущества и недостатки

ДНК-вакцины стимулируют обе ветви иммунитета: клеточную и гуморальную. Возникающий иммунный ответ максимально похож на тот, что имеет место при реальном заражении. Это существенный плюс по сравнению, например, с субъединичными вакцинами. ДНК-вакцины относительно дешево и несложно производить, они не требуют хранения в холоде и гарантированно не вызывают инфекцию. Наконец, чтобы дополнительно усилить иммунный ответ, в плазмиду можно включить гены сразу нескольких вирусных белков. Однако ученым не всегда удается заставить ДНК с вирусными белками в достаточном количестве проникнуть в клетку и ядро. С другой стороны, существует риск, хотя и крайне низкий, что плазмида встроится в геном и нарушит работу клетки, например запустив онкогенные процессы. Еще несколько возможных проблем — появление антител против ДНК, развитие толерантности к кодируемым вакциной вирусным белкам — так как они синтезируются внутри клеток, организм может принять их за свои — или, наоборот, возникновение аутоиммунного ответа [301] H. L. Robinson and T. M. Pertmer, «DNA vaccines for viral infections: Basic studies and applications», 2000, pp. 1–74. . Насколько реальны все эти риски, мы пока не знаем: до сих пор для людей ДНК-вакцины не применялись.

Статус на начало осени 2020 года

Сразу несколько компаний запустили первую или вторую фазу клинических испытаний ДНК-вакцин.

Принцип действия

Один или несколько генов, кодирующих вирусные белки, записанные непосредственно в молекуле мРНК — той самой, на основе которой рибосома строит белки.

Преимущества и недостатки

РНК-вакцины не могут вызвать инфекцию, зато с их помощью можно натренировать иммунный ответ сразу против нескольких вирусных белков. Так же, как и ДНК-вакцины, они стимулируют обе ветви иммунитета, хотя изначально вакцины на основе РНК разрабатывались для борьбы с опухолями и заточены, прежде всего, на генерацию Т-клеточного ответа. РНК-вакцины лишены риска возможной онкогенности, так как не проникают в ядро и не могут встроиться в геном (геном людей записан в молекулах ДНК). РНК-вакцины относительно просто выпускать (хотя для этого нужны специально обученные технологи и оснащенные лаборатории), но из-за нестабильности молекул РНК препараты нужно все время держать в холоде. Специалисты разрабатывают различные методы, которые повысят термостойкость РНК-вакцин, но пока неясно, насколько они эффективны. Организм по умолчанию разрушает любые РНК, обнаруженные в неположенных местах, поэтому РНК-вакцину сложно доставить в клетки, и ученые пытаются маскировать их, заворачивая в другие молекулы. Кроме того, есть вероятность, что нетипичные РНК внутри клетки могут запустить аутоиммунный интерфероновый ответ. Но пока все эти риски остаются лишь предположительными, так как полноценных испытаний РНК-вакцин на людях не было.

Одна из компаний, создающих РНК-вакцину от коронавируса (Moderna), не ограничилась синтезом РНК с геном спайк-белка. Разработчики изменили последовательность нуклеотидов так, чтобы синтезируемый белок был как бы заморожен в конформации, которая имеет место в вирусной частице до того, как спайк-белок будет расщеплен одной из протеаз и мембрана частицы сольется с клеточной [302] K. S. Corbett et al. , «SARS-CoV-2 mRNA vaccine design enabled by prototype pathogen preparedness», Nature , Aug. 2020. , [303] D. Wrapp et al. , «Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation», Science , vol. 367, no. 6483, pp. 1260–1263, Mar. 2020. . Такую же хитрость в свое время применяли разработчики вакцин от MERS: иммунизация мышей измененным S-белком давала больший титр нейтрализующих антител, чем иммунизация обычным вариантом спайка.

Статус на конец лета 2020 года

РНК-вакцины разрабатывают несколько компаний, одна из которых (Moderna) начала третью фазу клинических испытаний.

Целевые вакцины направлены непосредственно на SARS-CoV-2 и должны стимулировать выработку иммунного ответа именно против этого вируса. Однако некоторые ученые рассматривают возможность неспецифической тренировки иммунитета при помощи давно известной противотуберкулезной вакцины БЦЖ. Хотя собственно от туберкулеза она защищает хуже, чем хотелось бы (но лучше, чем отсутствие прививки!), в 2000 году появились данные исследователей, работавших в африканской стране Гвинее-Бисау, которые указывали, что прививка БЦЖ защищает детей от других инфекций, на 30 % снижая риск заражения [304] I. Kristensen, P. Aaby, H. Jensen, and P. Fine, «Routine vaccinations and child survival: follow up study in Guinea-Bissau, West Africa Commentary: an unexpected finding that needs confirmation or rejection», BMJ , vol. 321, no. 7274, pp. 1435–1435, Dec. 2000. . Статью раскритиковали за слабую методологию: эксперименты проводились настолько некорректно, что невозможно было сделать вывод о достоверности их результатов. Позже появилось еще несколько работ, но все они, согласно анализу ВОЗ [305] J. Higgins, K. Soares-Weiser, and A. Reingold, «Systematic review of the non-specific effects of BCG, DTP and measles containing vaccines», 2014. , давали очень низкое качество доказательств. Однако идея про БЦЖ зацепила ученых, и с тех пор статьи на эту тему продолжают периодически выходить [306] J. P. T. Higgins et al. , «Association of BCG, DTP, and measles containing vaccines with childhood mortality: systematic review», BMJ , p. i5170, Oct. 2016. .

В 2018 году вышла еще одна подобная работа [307] R. J. W. Arts et al. , «BCG Vaccination Protects against Experimental Viral Infection in Humans through the Induction of Cytokines Associated with Trained Immunity», Cell Host Microbe , vol. 23, no. 1, pp. 89–100.e5, Jan. 2018. , авторы которой предложили возможный механизм защитного эффекта старой прививки. Туберкулез вызывают бактерии Mycobacterium tuberculosis , а вакцина БЦЖ — это ослабленные штаммы их родственников Mycobacterium bovis . Оказавшись под кожей, M. bovis остаются живыми до нескольких месяцев, и, как предполагает новая гипотеза, этот сам по себе безобидный очаг стимулирует иммунитет, причем весьма необычным образом. Вакцины защищают нас от инфекций, прежде всего стимулируя приобретенный иммунитет — ту ветвь, которая настраивается под конкретного патогена in situ , то есть непосредственно при встрече с ним. В случае с БЦЖ, согласно гипотезе авторов, окопавшиеся в организме M. bovis подстегивают память другой ветви иммунитета — врожденной. Клетки этой системы убивают врагов неспецифично, в отличие от индивидуально подбираемых под каждый патоген антител, и считалось, что никакого запоминания при этом не происходит. Работа 2018 года утверждает, что все сложнее. Более того, она предлагает правдоподобную гипотезу, которую можно проверить экспериментально, — про память неспецифического иммунитета. И хотя большинство имеющихся исследований по БЦЖ не слишком убедительны (в том числе и те, что касаются связи этой прививки с риском заразиться COVID-19 или умереть от этой болезни), они вдохновили несколько команд запустить небольшие клинические испытания, чтобы проверить, может ли БЦЖ защищать привитых от коронавируса. Результаты испытаний ожидаются к концу 2020 — началу 2021 года.