Андрей Брюховецкий - Боковой амиотрофический склероз

D.R. Koerner (1954) впервые обратил внимание на необычное сочетание неврологических синдромов, частота которых в 50—100 раз превышала распространенность бокового амиотрофического склероза в других странах мира, который нередко носил семейный характер (Koerner, 1952). Позднее эта патология была описана в этом же регионе на полуострове Кии в Японии и в западной части Новой Гвинеи (Hermosura et al., 2009; Kokubo, Kuzuhara, 2003). Заболевание чаще встречается у мужчин (соотношение муж.: жен. – 1,7:1) в широком возрастном диапазоне – от 30 и свыше 70 лет (Morris et al., 2001). Максимальная частота приходится на возраст 55—64 года. Болезнь чаще имеет быстрый и фатальный характер. В качестве спорадических случаев БАС и фронтотемпоральная деменция описаны в других странах мира (Егоркина, Гапонов, 2007; Dickson, 2008; Hasegawa et al., 2007). Патогенез болезни Гуам связан с формированием многочисленных нейрофибриллярных включений, преобладающих в коре, базальных ганглиях, гиппокампе, миндалевидном теле, спинном мозге, которые приводят к дегенерации соответствующих нейронов. Причиной конформационных нарушений в нейронах считают изменения в гене, кодирующем синтез микротубулярного тау-протеина (Morris et al., 2001; Hasegawa et al., 2007). Наrry Zimmerman (2001) показал, что заболеваемость БАС у коренного населения острова Гуам, расположенного в Тихом океане, составляла около 70 на 100 000 населения и была связана с питанием черепаховым мясом, которое использовали аборигены в пищу. При ограничении этой еды в пищу заболеваемость БАС на Гуам снизилась к концу века с 70 до 7 на 100 000 населения. Этот феномен получил название «комплекс острова Гуам».

Несмотря на то что удалось идентифицировать некоторые генетические факторы риска, фундаментальные причины, лежащие в основе БАС, продолжают оставаться неясными. Недавний пересмотр факторов риска внешней (окружающей) среды, выступающих в качестве этиологии БАС, не позволил прийти к установлению последовательной взаимосвязи между отдельным фактором внешней среды и риском развития болезни. За последнее десятилетие в области изучения этиологии и патогенеза БАС достигнуты определенные успехи.

Одной из красивых гипотез возникновения БАС является нейрофиламентная теория . Ее смысл заключается в том, что моторные нейронные клетки это самые большие нейроны в человеческом организме. Сохранение структуры нейрона и транспортные процессы в нем обеспечиваются цитосклелетом этой клетки. Белки цитоскелета – это в первую очередь нейрофиламенты – микроскопические системы трубочек и каркаса клетки. Мутантная СОД-1 может взаимодействовать с нейрофиламентами, что нарушает аксональный транспорт.

Также одним из малоизученных аспектов патофизиологии БАС является функциональное состояние сегментарного аппарата спинного мозга и внутри- и надсегментарных влияний на периферический мотонейрон. Этот аспект патогенеза БАС представляется актуальным для дальнейшего исследования, поскольку изучение изменений на уровне сегмента спинного мозга может дать возможность обоснования новых методов лечения с целью оптимальной фармакологической коррекции афферентно-эфферентной дисфункции сегментарного уровня. Эта теория получила название гипотезы восходящей и нисходящей нейродегенерации . БАС традиционно рассматривается как заболевание двигательной системы. Однако существуют работы, подтверждающие мультисистемный характер БАС с поражением экстрамоторных отделов центральной нервной системы (ЦНС) (Appel et al., 2008; Ordes et al., 2011; De Vos et al., 2008; Meininger et al., 2000) и экстранейральных систем (Meininger et al., 2004). Когнитивные нарушения, отражающие экстрамоторное поражение мозга, долгое время рассматривались как исключительные клинические варианты случайного развития деменции у 3—5% пациентов с БАС (Beauverd et al., 2012). Но в настоящее время все больше подтверждений находит гипотеза, что БАС и фронтотемпоральная деменция (ФТД) имеют общие компоненты патогенеза или даже являются различными проявлениями одного заболевания. Относительно высокая частота деменций при БАС подчеркивает необходимость разработки методик для краткого нейропсихологического обследования пациентов. Кроме уточнения патогенетических моментов и коррекции ведения пациента с учетом наличия у него когнитивных расстройств и угрозы развития деменции, ментальная сфера пациентов с БАС может стать предметом тщательного обследования, если встает юридический вопрос о дееспособности пациента 2 2 https://www.dissercat.com/content/bokovoi-amiotroficheskii-skleroz-kliniko-elektroneiromiograficheskii-i-neiropsikhologicheski . Большинство авторов выступают в поддержку сложносоставных взаимодействий на уровне генетической микросреды, выступающих в качестве предполагаемого причинного фактора дегенерации двигательных нейронов (Shaw, 2005; Cozzolino et al., 2008). Были исследованы гипотетические экзогенные факторы риска БАС, и их список может быть представлен следующими экзогенными факторами риска развития спорадических форм БАС: пищевые (диетические) факторы, электрическая травма, семейный анамнез болезни Альцгеймера или Паркинсона, географическое место жительства, служба в армии, детородный возраст, количество родов (у женщин) и порядок родов, возраст при наступлении менопаузы, потеря ребенка, род занятий, физическая активность, игра в футбол на профессиональном уровне, предыдущие полиомиелитные инфекции, раса и этническая принадлежность, курение, воздействие токсинов (сельскохозяйственные химические вещества, свинец), травмы позвоночника, стаж образования.

Генетические факторы . Примерно у 10% людей с заболеванием БАС имеется по крайней мере еще один член семьи, подвергшийся воздействию данной болезни, и предполагается, что в анамнезе может быть обнаружен семейный след развития БАС. Около 20% больных с аутосомной доминантной формой семейного БАС (СемБАС) и 2% больных с формой спорадического БАС (СпорБАС) обнаруживают мутации гена супероксиддисмутазы меди цинка SOD1 (Rosen et al., 1993). Предполагается, что мутации гена SOD1 вызывают развитие заболевания посредством токсического приобретения функции, а не через механизм утраты антиоксидантной функции фермента SOD1 (Shaw, 2005). К другим генам, вызывающим развитие семейной формы БАС (семБАС), можно отнести: алсин (alsin, БАС2); сенатаксин (senataxin, БАС4 и БАС5); везикуло-ассоциированный мембранный протеин (VAPB, БАС8), ангиогенин (angiogenin) и мутацию, происходящую в подгруппе p150 динактина (dynactin) DCTN1; оптинеурин (optineurin, ALS12). В недавнее время у пациентов с семейной и спорадической формами БАС (семБАС, спорБАС) были обнаружены мутации гена TARDBP, кодирующего TAR ДНК-связывающий протеин 43 (TDP-43), расположенный в хромосоме 1p36.22. Более того, мутации гена fused in sarcoma (FUS) недавно были идентифицированы примерно у 4% больных с семейной формой БАС, негативной к гену SOD1. Некоторые мутации других видов генов, способные увеличивать восприимчивость к БАС, определялись и у спорадических пациентов, в частности, мутации в KSP повторной области гена тяжелого нейрофиламента (NEFH), кодирующего нейрофиламентные тяжелые производные единицы; мутации в генотипе аполипопротеина Е Σ4 (apolipoprotein E Σ4 genotype); мутации в сниженной экспрессии протеина транспортера 2 возбудительной аминокислоты EAAT2. Сообщалось также о связи трех мутаций VEGF гена с повышенным риском развития спорадического БАС (спорадических случаев заболевания), в то время как недавно проведенный многоплановый метаанализ не выявил взаимосвязи между гаплотипами гена VEGF и увеличением риска возникновения БАС у людей. Подобные вариационные изменения отмечались в генах-кандидатах или при выполнении общегеномных исследований ассоциативных связей (Dion et al., 2009).