Андрей Брюховецкий - Боковой амиотрофический склероз

Нейротрофические факторы оказывают большое воздействие не только на ход развития, они также управляют сохранением и поддержанием, выживанием двигательных нейронов на протяжении длительного времени даже после дифференцировки. Таким образом, они могут запускать активирование эндогенных регенеративных процессов. Помимо синтеза трофических факторов в локальной спинальной микросреде, синаптические мишени двигательных нейронов также играют важную роль в механизмах трофической обратной связи. На самом деле этот факт представляется первостепенным для развития ЦНС, так как при этом трофические элементы тканей мишеней достигают формирующиеся нейроны, что позволяет им преодолевать эндогенно закодированную гибель клеток (Oppenheim, 1991). В случае с двигательными нейронами подобные эффекты преимущественно достигаются при помощи факторов, происходящих из скелетных мышц (Oppenheim et al., 1988; Grieshammer et al., 1998; Kablar and Rudnicki, 1999).

Среди всех трофических факторов, протестированных в экспериментальных моделях БАС, фактор VEGF оказался одним из наиболее действенных защитников двигательных нейронов. Фактор VEGF замечательным образом замедляет прогрессирование заболевания и отмирание двигательных нейронов в семейных (Azzouz et al., 2004; Zheng et al., 2004; Storkebaum et al., 2005; Wang et al., 2007), а также спорадических (Tovar-Y-Romo et al., 2007; Tovar-Y-Romo, Tapia, 2010, 2012) опытных моделях моторной нейродегенерации. Активация VEGF рецептора 2 запускает фосфорилирование внутриклеточных путей, управляемых фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3-K), фосфолипазой C-γ и митоген-активированной протеинкиназой (MEK), которые способствуют ингибированию проапоптозных факторов, в том числе Bad (Yu et al., 2005), каспазы 9 (Cardone et al., 1998) и каспазы 3 (Góra-Kupilas, Joško, 2005; Kilic et al., 2006). Активация подобных внутриклеточных сигнальных путей была тщательно изучена применительно к ЦНС (Zachary, 2005). VEGF-зависимая активация PI3-K/Akt считается достаточной для предотвращения моторной нейрональной гибели в семейных моделях БАС in vitro (Li et al., 2003; Koh et al., 2005; Tolosa et al., 2008), а также в опытных моделях эксайтотоксической нейрональной гибели in vitro (Matsuzaki et al., 2001). Более того, активация PI3-K/Akt требуется для выживания двигательных нейронов и аксональной регенерации после спинномозгового поражения (Namikawa et al., 2000). Было доказано, что сигналинг, опосредованный PI3-K, критическим образом связан с защитным воздействием фактора VEGF против AMPA-индуцированной эксайтотоксической спинальной нейродегенерации в условиях in vivo (Tovar-Y-Romo, Tapia, 2010).

VEGF также выступает посредником в нейропротекции, осуществляемой через ингибирование стресс-активируемых протеинкиназ, в том числе p38 митоген-активируемой протеинкиназы. Повышенные уровни фосфорилированной p38 отмечались в моторных нейронах и в глии в моделях семейных случаев БАС на мышах (Tortarolo et al., 2003; Holasek et al., 2005; Veglianese et al., 2006; Dewil et al., 2007), даже в пресимптоматической стадии (Tortarolo et al., 2003). А также p38 является важным фактором для пути клеточной гибели, специфическим для двигательных нейронов (Raoul et al., 2006). Заслуживает внимания то, что ингибирование p38 может предотвращать гибель двигательных нейронов в in vitro семейной модели БАС (Dewil et al., 2007). Несколько групп исследователей доказали, что VEGF может подавлять активацию p38 как в семейных, так и в эксайтотоксичных моделях (Tovar-Y-Romo, Tapia, 2010) спинномозговой нейродегенерации.

Повышенная экспрессия VEGF-индуцирующего гипоксия-индуцированного фактора 1 (HIF-1α), наблюдаемая в спинном мозге, может быть вызвана взаимосвязанными гипоксическими состояниями спинальной микросреды, хотя моторные нейроны не кажутся способными к полномасштабному ответу на повышенный уровень нижележащих эффекторов, таких как VEGF (Sato et al., 2012). Одним из возможных объяснений этого обстоятельства, а также снижения экспрессии VEGF, наблюдаемой у пациентов (Devos et al., 2004), может быть тот факт, что индуцирующие факторы, такие как HIF-1α, не допускаются и исключены из процесса перемещения в ядро, несмотря на то что их концентрации увеличиваются в цитоплазме (Nagara et al., 2013). Подобная неспособность задействовать полную ответную реакцию синтеза VEGF во время гипоксии не носит специфический характер для клеточных типов, и такая неспособность отмечалась в моноцитах, полученных у больных БАС (Moreau et al., 2011).

В отличие от хорошего защитного потенциала фактора VEGF, другие факторы, в том числе BDNF, не оказывали защитное воздействие в разных экспериментальных условиях. Фактор BDNF синтезируется посредством активированной микроглии на ранних стадиях заболевания, когда глиальная ответная реакция преимущественно оказывает противовоспалительное и защитное воздействие, однако выработка этого фактора утрачивается при приобретении микроглией токсических элементов на более поздних стадиях (Liao et al., 2012). Кроме того, BDNF не защищает двигательные нейроны от эксайтотоксичности в экспериментальных моделях in vitro (Fryer et al., 2000) и in vivo (Tovar-Y-Romo, Tapia, 2012). Возможно, это объясняется секвестрацией лиганда, которая происходит за счет усеченной изоформы рецептора высокой аффинности, о котором известно, что он выделяется двигательными нейронами, поскольку устранение этого усеченного рецептора значительно замедляет начало болезни в семейной модели на мышах (Yanpallewar et al., 2012). Несмотря на это, BDNF может оказаться фактором риска для нейронов, либо ввиду того, что он увеличивает их чувствительность к эксайтотоксичности (Fryer et al., 2000), либо за счет механизма активации NADPH оксидазы – фермента (Kim et al., 2002), участвующего в патологии двигательных нейронов посредством разрушения путей выживания, активируемых трофическими факторами (Wu et al., 2006). Было показано, что другие факторы роста также оказывали благотворное воздействие, хотя и в меньшей степени.

Экспрессия фактора GDNF, осуществляемая астроцитами, повышается на фоне спинномозговой ишемии, и это может служить механизмом защиты по отношению к моторным нейронам против эксайтотоксической гибели (Tokumine et al., 2003). Фактор GDNF оказывает свое нейропротекторное воздействие преимущественно на нейрональные сомы, нежели на нервные окончания в нейромышечных синапсах, будучи задействованным непосредственно в спинном мозге (Suzuki et al., 2007). Напротив, при воздействии непосредственно на мышцы фактор GDNF сохраняет мышечно-нервный синапс и стимулирует функцию моторных нейронов и их выживание в семейной модели БАС (Suzuki et al., 2007), что дает основание предположить, что защитные свойства, осуществляемые фактором GDNF, носят довольно ограниченный характер и распространяются в пределах трофического источника. Тем не менее GDNF может ретроградно транспортироваться вдоль моторных нейрональных аксонов (Leitner et al., 1999), что создает условия для изучения маршрута доставки, который мог бы влиять как на сомы, так и на нервные окончания. Любопытно, что у людей с БАС выявляются признаки повышенной экспрессии фактора GDNF в мышцах (Grundström et al., 1999), а сверхэкспрессия данного фактора в мышцах, но не в астроцитах приводит к увеличению продолжительности жизни у мышей с моделью БАС (Mohajeri et al., 1999). Комбинированная терапия с использованием факторов роста может оказаться альтернативой, заслуживающей должного изучения, о чем свидетельствует недавнее сообщение о трансгенной модели БАС на крысах, на которой было показано, что факторы VEGF и GDNF, вводимые через имплантат мезенхимальных стволовых клеток человека, оказывают синергическую защиту нервных синапсов мышц (Krakora et al., 2013).