Андрей Брюховецкий - Боковой амиотрофический склероз

Что касается фактора CNTF, хотя и сообщалось, что блокировка его экспрессии приводит к потере моторных нейронов (Masu et al., 1993) и развитию двигательных симптомов, подобное воздействие носит сравнительно легкий характер в сравнении с действием, индуцируемым потерей других факторов, в частности VEGF. Интересно также то, что у больных БАС выявляется избирательное снижение экспрессии CNTF в тех отделах ЦНС, которые подверглись негативному воздействию болезни (Anand et al., 1995). Напротив, сывороточные уровни CNTF обычно повышены у больных БАС, особенно у пациентов с формой люмбального начала заболевания (Laaksovirta et al., 2008).

В настоящее время доминирует генетическая теория происхождения БАС. Приблизительно 5—10% случаев заболевания являются семейным БАС (FALS), остальные 90—95% случаев – спорадические БАС (SALS). Известно, что около 20% семейного и 5—7% спорадического БАС связаны с мутациями в гене медь-цинк зависимой супероксиддисмутазы (СОД-1) – фермента, утилизирующего свободные радикалы.

Рис. 3. Единственный каузативный ген, кодирующий супероксиддисмутазу-1 (СОД-1), мутации которого приводят к БАС

К настоящему времени открыто 108 мутаций генов при боковом амиотрофическом склерозе. Все, кроме D90A и D96N, наследуются по аутосомно-доминантному типу. Помимо этого, за последнее десятилетие выявлено несколько генов помимо гена СОД-1, мутации которых могут приводить к развитию БАС: гены белков цитоскелета мотонейрона, гены белков, регулирующих выживание мотонейронов, гены белков митохондриальной дыхательной цепи. Основные описанные генетические локусы при боковом амиотрофическом склерозе представлены в таблице 1 и 2.

На данный момент определены более 22 локусов БАС и 4 локуса БАС + FTD (FTD-ALS – frontotemporal dementia – ALS) (БАС наряду с лобно-височной деменцией), и в большинстве случаев идентифицируются гены, связываемые с возникновением заболевания. Это обозрение подводит итог доступной на сегодня информации, которую удалось собрать по четырем наиболее распространенным генам, связываемым с семейными случаями БАС: SOD1, TARDPB, FUS, и C90RF72. Эти гены привлекли внимание к роли окислительного стресса и РНК-процессинга как патогенных механизмов, способствующих развитию БАС.

⠀

Таблица 1.

Описанные генетические локусы при боковом амиотрофическом склерозе, по данным отечественной литературы

Кроме того, более редкие генетические аллели заключают в себе дополнительные биологические пути, как, например, систему убиквитин-протеасомы (UPS), белковый трафик, а также расстройство цитоскелетной функции.

Рис. 4. Исторические вехи и частота открытия различных генов, участвующих в возникновении бокового амиотрофического склероза. Примечание. Каждый ген нанесен на график в соответствии с годом его обнаружения. Размер мутаций в FALS и ALS, как указано в литературе. В тех случаях, когда частоты генов отсутствуют, для иллюстративных целей им присваивается размер круга, эквивалентный 1% (цит. по: Al Sultan et al., 2016)

На представленном рисунке 4 авторы использовали нумерацию локусов, как это приведено в Online Mendelian Inheritance (онлайн каталог фенотипических маркеров у человека) в каталоге фенотипических серий по БАС (PS105400) и FTDALS (PS105550) (Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM ®, 2016).

БАС1: Cu-Zn дисмутаза супероксида (SOD1). Мутация Cu-Zn супероксиддисмутазы 1 (SOD1) была первой описанной генетической причиной семейных случаев БАС (FALS) (Rosen et al., 1993). Большинство SOD1-мутаций представляют собой аутосомно-доминантную картину, сопровождаемую высокопроникающим паттерном наследственности. Эти мутации преимущественно ассоциируются с возникновением БАС в каких-либо конечностях. Исключением из данного правила является мутация D90A, выявляемая преимущественно у скандинавских популяций, в которых она наследуется в аутосомно-рецессивном виде. Частота SOD1-мутаций варьируется в зависимости от популяций, от 23% в Скандинавии и до 12% в Германии; также мутации определялись в кажущихся спорадических случаях (Andersen, 2006). База данных по БАС (ALSoD database, http://alsod.oip.kcl.ac.uk; Abel et al., 2012) сообщает о 183 мутациях в SOD1, связываемых с болезнью (оценка на ноябрь 2015 г.), большая часть которых представляет собой точечные мутации.

Учитывая, что SOD1 кодирует 153-й аминокислотный белок, это количество мутаций поразительно, причем мутации распределяются по всему гену и оказывают воздействие на целый ряд доменов внутри белка. Данное обстоятельство отличается от некоторых других ассоциированных с БАС мутаций, которые чаще локализуются в пределах определенного мотива выделяемого белка, тем более что неясно, являются ли все заявленные SOD1-мутации действительно патогенными (Felbecker et al., 2010; Marangi, Traynor, 2015). Множественные мутации, происходящие внутри белка, привели также к трудностям определения того, каким образом они отвечают за фенотип болезни. Ген SOD1 является повсеместно экспрессируемым антиоксидантным белком, ускоряющим и катализирующим супероксид свободных радикалов в перекись водорода и кислород. Так как большинство мутантных белков сохраняют эту ферментативную функцию, предполагается, что патогенность оказывает свое воздействие через принцип токсического приобретения функции, хотя точная природа подобной токсичности пока еще остается полностью не изученной. Рассматривался ряд взаимно совместимых патогенных механизмов, в том числе окислительный стресс, экскайтотоксичность, скопление и агрегация белков, нейровоспаление, апоптоз, митохондриальная дисфункция, дисрегуляция аксонального транспорта и стресс эндоплазматического ретикулума (Felbecker et al., 2010; Marangi, Traynor, 2015; Kaur et al., 2016). Мутантные SOD1-белки (mtSOD1) обнаруживают переменные состояния металляции (замещения металлом водорода) и формирования дисульфидной связи, что приводит к тому, что деметаллизированная и развернутая апоформа может проникать в межмембранное пространство митохондрии (пластосомы), вызывая тем самым митохондриальную дисфункцию (cSheng et al1., 2012). Помимо этого, процесс деметаллизации приводит к повышению неустойчивости, и mtSOD1 демонстрируют более высокую предрасположенность к накоплению, чем SOD1 дикого типа.

Таблица 2. Обзор ключевой информации, доступной для локусов ALS и FTDALS, о генах, вовлеченных в развитие бокового амиотрофического склероза (цит. по: Al Sultan et al., 2016 )