Андрей Брюховецкий - Боковой амиотрофический склероз

Роли дисбаланса трофических факторов в этиопатогенезе БАС в последнее время придается большое значение, и эти инновационные молекулярные исследования оформились в новую теорию трофической недостаточности . Это связано с тем, что нейрональное развитие и выживание нейронов в нервной системе человека зависят от сбалансированной и строго управляемой поддержки, исходящей от трофических факторов. Подобные факторы способны регулировать и управлять такими важными физиологическими процессами, как нейрональная дифференциация, поддержка синапсов, нейрональное выживание, осуществляемое через ингибирование апоптоза, нейрогенез и аксональное прорастание (Korsching, 1993; Boonman, Isacson, 1999; Hou et al., 2008). Кроме того, они создают условия для формирования определенных экологических ниш, пригодных для выживания нейронов (Mudò et al., 2009). Трофическая поддержка имеет первостепенное значение для нейронов спинного мозга и обеспечивается из многочисленных различных клеточных источников, включая астроциты, микроглии, нейроны и эндотелиальные клетки (Ikeda et al., 2001; Béchade et al., 2002; Dugas et al., 2008; Su et al., 2009; Hawryluk et al., 2012). Следовательно, трофическая поддержка рассматривается как перспективная терапевтическая стратегия при нейродегенеративных расстройствах (Kotzbauer, Holtzman, 2006) и способна играть важную роль в клеточных методах лечения, нацеленных на реиннервацию утраченных нейромышечных синапсов (Casella et al., 2010).

БАС (ALS) вызывается выборочной и прогрессирующей потерей спинальных, бульбарных и кортикальных двигательных нейронов, что приводит к необратимому параличу, речевым, глотательным и респираторным нарушениям и, в конечном итоге, гибели индивидуумов при быстром течении болезни. БАС преимущественно спорадичен, и 90% случаев происходят при отсутствии семейной истории заболевания. Тем не менее за последние годы стало очевидно, что многие спорадические случаи сопровождаются изменениями белков, мутации которых были выявлены в семейных случаях, что может по меньшей мере повышать вероятность развития БАС (Deng et al., 2010). Многие из подобных мутаций включают изменения в TAR ДНК-связывающем белке 43 (TDP43) и Fused (FUS) белках в генах саркомы, которые соединяют RNA молекулы (Gordon, 2013; Sreedharan, Brown, 2013), в то время как большинство семейных случаев с паттерном преобладающей аутосомной наследственности вызываются мутациями, происходящими в супероксиддисмутазе 1 (SOD1; Rosen et al., 1993). Трансгенные мыши, выделяющие мутантную форму человеческого SOD1, представляют собой наиболее широко используемую модель для изучения БАС in vivo (Gurney et al., 1994). Трофические факторы рассматриваются в качестве терапевтических мишеней при БАС, когда лечение направлено на восстановление утраченных нейромышечных синапсов и защиту двигательных нейронов от токсичности.

Существует целый ряд хорошо охарактеризованных трофических факторов для ЦНС, таких как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), глиальный нейротрофический фактор (GDNF), фактор нервов (NGF), гормон роста и васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF). Многие из них тестировались на наличие нейропротекторных свойств в различных экспериментальных моделях БАС. В действительности вирусные векторы, кодирующие факторы роста, являются одним из наиболее эффективных способов сдерживания прогрессирования дегенеративных процессов и пролонгации выживания мышей с БАС (Wang et al., 2002; Kaspar et al., 2003; Azzouz et al., 2004; Dodge et al., 2008).

Недостаток специфических трофических факторов приводит к нарушению дифференцировки двигательных нейронов, а отсутствие какого-либо трофического сигнала приводит к нарушению развития разнообразных субпопуляций двигательных нейронов. Отсутствие глиального нейротрофического фактора видоизменяет местоположение развивающихся двигательных нейронов, иннервирующих конечности (Haase et al., 2002; Kramer et al., 2006), а также выборочно подавляет иннервацию интрафузальных мышечных веретен (Gould et al., 2008). Любопытен факт, что чрезмерная экспрессия данного фактора в мышцах при их развитии вызывает гипериннервацию нейромышечных соединений (Nguyen et al., 1998). В противоположность этому нейротрофический фактор головного мозга может и не оказывать большого влияния на двигательные нейроны, так как, несмотря на то что недостаток этого фактора оказывает существенное негативное воздействие на нормальное развитие сенсорных нейронов, двигательные нейроны способны развиваться без крупных изменений (Ernfors et al., 1994a; Jones et al., 1994). Более того, отдельные субпопуляции двигательных нейронов обнаруживают признаки различной степени чувствительности к недостатку нейротрофинов. Так, отсутствие нейротрофина-3 приводит к полной потере спинальных двигательных нейронов (Ernfors et al., 1994b; Gould et al., 2008), тогда как двигательные нейроны лица остаются незатронутыми, а отсутствие цилиарного нейротрофического фактора CNTF не вызывает изменений в развитии двигательных нейронов на спинальном или краниальном уровнях (DeChiara et al., 1995), хотя потеря рецептора α этого фактора (CNTFRα) приводит к значительному дефициту моторных нейронов, и мыши, испытывающие недостаток в этом рецепторе, погибают в перинатальном периоде (DeChiara et al., 1995). Возможным альтернативным или дополнительным лигандом для этого рецептора может служить димер, образованный кардиотрофиноподобным цитокин/цитокиноподобным фактором 1, истощение которого способно вызывать существенное снижение количества двигательных нейронов (Forger et al., 2003). Также было обнаружено, что отсутствие иных факторов, таких как кардиотрофин-1, вызывает существенную потерю двигательных нейронов (Oppenheim et al., 2001; Forger et al., 2003), а отсутствие инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF1) вызывает значительное сокращение численности тригеминальных и лицевых двигательных нейронов (Vicario-Abejón et al., 2004). Наконец, в то время как недостаток фактора эндотелиального роста сосудов (VEGF) носит летальный характер, истощение элемента гипоксической ответной реакции в промотерном отделе гена VEGF вызывает снижение экспрессии этого фактора, что приводит к приобретенной прогрессирующей потере двигательных нейронов в мышиных моделях (Oosthuyse et al., 2001). После этого открытия стало известно, что определенные VEGF гаплотипы (-2578С/A, -1154G/A и -634G/C) передавали повышенную восприимчивость к БАС в работах с людьми, но позднее, при проведении метаанализа с участием более 7000 испытуемых, собранных из как минимум 8 различных популяций, не было выявлено какой-либо взаимосвязи между этими гаплотипами и возникновением БАС (Lambrechts et al., 2009). Кроме того, у больных с БАС не были выявлены мутации ни в элементе гипоксической ответной реакции промотерного отдела VEGF (Gros-Louis et al., 2003), ни в VEGF рецепторе 2 (Brockington et al., 2007).