Знание-сила, 2008 № 06 (972)

Хватит ли таких «точечных замен», чтобы каждый человек на Земле имел свой «профиль»? Если сравнивать между собой одну и ту же ДНК у множества разных людей, то обнаружится, что в ней есть сотни тысяч, а то и миллионы таких точечных отличий. А в целом в геноме (то есть на все 3 миллиарда его звеньев во всех 46 ДНК) такие замены составляют около 1%. Иными словами, имеется почти 30 миллионов мест, где разные люди могут отличаться друг от друга точечными заменами одного нуклеотида на какой-то другой. Число возможных комбинаций («профилей») таких мест заведомо превосходит число людей на земном шаре. Это огромное число подавляет — как вообще можно подступиться к изучению этой громады? Однако ученые подступились — в последние два десятилетия они постепенно разработали методы быстрого сравнения огромного количества снипсов в геномах разных людей. В 2007 году эти методы достигли такого совершенства, что впервые позволили сравнивать геномы (у сотен, а в других случаях у тысяч разных людей) сразу по 500.000 точкам! Такое сравнение по праву именуется «сравнением в масштабах генома в целом». И понятно, что эти работы привели к намного более глубокому пониманию места и роли снипсов в жизни организма.

В лаборатории кафедры молекулярной биофизики

Уже и прежде было понятно (чисто теоретически), что из-за наличия снипсов геномы разных людей должны как-то отличаться друг от друга. Теперь было выяснено экспериментально, каковы эти различия, показано, что они ассоциированы (то есть как-то связаны) с генетической предрасположенностью тех или иных людей к разным болезням. Это не обязательно значит, что именно снипсы вызывают эти болезни — скорее всего, они потому связаны с теми или иными болезнями, что расположены внутри или вблизи тех генов, которые почему-либо болезнетворны. Иными словам, снипсы — это своего рода биологические маркеры, необыкновенно помогающие исследователям найти гены, связанные с тем или иным заболеванием. Они незаменимы в том — кстати, самом частом — случае, когда болезнь вызывается совокупным действием многих генов.

Так, например, в одном из важнейших исследований 2007 года, проведенном британской филантропической биомедицинской организацией Welcome Trust и охватившем 17 тысяч добровольцев (оно заняло первое место в списке важнейших научных исследований года журнала «Сайентифик Америкэн»), были составлены семь групп по 2000 человек в каждой, по числу семи болезней (коронарные заболевания, диабеты 1 и 2 типа, ревматоидный артрит и т.п.) и еще 3000 здоровых людей. Все они подверглись тесту на снипсы, и в их геномах были найдены 24 точки (24 снипса), связанные с шестью из этих семи болезней. Скажем, для людей из группы больных диабетом 1 типа обнаружились 3 одинаковых снипса в одних и тех же местах ДНК — стало быть, можно думать, что в возникновении этой болезни участвуют, как минимум, три гена. Поскольку раньше другими методами были найдены еще 7 «подозреваемых», то теперь общее число генов, связанных с этой болезнью, достигло десяти. Три новых гена было выявлено в одном тесте, без всяких длительных исследований. Это огромное, поистине революционное подспорье для поиска болезнетворных генов.

Нобелевский лауреат Филипп Шарп одним из первых открыл способ уничтожения больных генов

Другие исследования 2007 года обнаружили снипсы, специфически связанные с некоторыми видами рака, глаукомой, различными аутоиммунными болезнями, рассеянным склерозом и так далее. Во всех этих случаях выявилась статистически значимая связь «снипсового профиля» человека с его индивидуальной предрасположенностью — степенью риска — заболеть той или иной болезнью.

Понятно, что все это породило надежды на скорое появление быстрых и доступных каждому практических методов выявления «снипс-профиля» любого человека. Уже в конце 2007 года несколько фирм предлагали такие анализы (для генной части генома) по цене от 300 тысяч до 1 миллиона долларов, и в одной из них уже записано в очередь около 20 желающих. Энтузиасты поговаривают о том, что таким же образом можно будет выявлять и специфическую предрасположенность каждого человека к тем или иными лекарствам и к тому или иному виду диеты, что откроет путь к давно желанной научно-индивидуализированной фармакологии и научноиндивидуализированной диетологии. Одновременно это порождает и ряд этических и даже психологических проблем: допустимо ли публиковать результаты таких тестов? не станут ли они причиной дискриминации тех или иных людей, скажем, при приеме на работу? Не ввергнут ли они в депрессию людей, узнавших о своей предрасположенности к тем или иным не излечимым пока болезням? И так далее.

До сих пор мы говорили только о снипсах, то есть о точечных (однонуклеотидных) различиях между одной и той же молекулой ДНК у разных людей. Но исследования последних лет и особенно минувшего года обнаружили вдобавок, что люди могут существенно отличаться также в силу другой генетической причины — «замены» довольно больших кусков ДНК, причем именно в генной части. Слово «замена» взято здесь в кавычки потому, что эти различия не сводятся просто к различию в одном нуклеотиде, а представляют собой добавление или утрату сразу большого числа нуклеотидов на том или ином участке ДНК (в некоторых случаях этот участок может оказаться у разных людей перевернутым, то есть нуклеотиды на нем стоят у них в обратно порядке). Если эта «замена» затрагивает ген, то этот ген неизбежно и существенно изменит свой вид. Он может стать короче или длиннее, а иногда может состыковаться («спаяться») с соседним геном, от которого раньше был отделен. Все такие изменения прежде всего сказываются на числе копий данного гена в геноме человека. Дело в том, что гены обычно присутствуют в ДНК в виде нескольких копий, но после такой «кусковой замены» затронутая ею копия перестанет походить на оригинал, то есть выйдет из числа копий. Иными словами, в силу таких «замен» число копий одного и того же гена у разных людей может оказаться разным. Одно из исследований 2007 года, проведенное примерно на 95 людях, обнаружило у них 3600 таких «вариантов числа копий», причем многие из вариантов имели причиной «замены», приведшие к «спаиванию» двух генов, связанных с индивидуальными различиями людей — по типу крови, по чувствительности к запахам или вкусам, остроте слуха и т.п. Результаты исследований привели к предварительному выводу, что такие «кусковые замены» могут отвечать за целых 20% индивидуальных различий в активности этих важных генов у разных людей. Как и изучение снипсов, исследования «кусковых замен» тоже вносят свой вклад в продвижение науки в сторону создания «индивидуальной геномики», появление которой означало бы уже не только важнейшую научную, но и огромную медицинскую и даже, пожалуй, серьезную социальную революцию.