Рудольф Рэфф - Эмбрионы, гены и эволюция

В более позднем описании своей модели Дэвидсон и Бриттен указывают, что в таких случаях, как у зародышей морских ежей, у которых во всех клетках или на всех стадиях, по-видимому, содержатся одни и те же ядерные транскрипты, но различные наборы мРНК, интеграция может осуществляться при помощи транскриптов повторяющихся последовательностей, воздействующих на процессинг транскриптов, содержащих комплементарные копии данной повторяющейся последовательности. Однако, как показали Дермен и др. (Derman et al.), в исследованных ими тканях млекопитающих разнообразие мРНК зависит от дифференциальной транскрипции. Несмотря на потенциальную важность процессинга РНК для регуляции генной репрессии, первоначальная модель регуляции транскрипции, предложенная Бриттеном и Дэвидсоном, может служить разумным приближением к тому, как может происходить тканеспецифичная интеграция действия генов.

Рис. 12-2.Функции тканевой интегрирующей системы, регулирующей характер экспрессии батарей генов в клетках двух разных типов. Толстыми стрелками показаны индукционные или гормональные сигналы, поступающие в клетку извне. Эти сигналы вступают во взаимодействие с соответствующим сенсором, активируя определенный ген-интегратор. Продукт этого гена взаимодействует со специфическими регуляторными генами (R), примыкающими к структурным генам (Р). (Схема основана на модели Бриттена и Дэвидсона.)

Следует обратить внимание на некоторые особенности этой модели. Во-первых, гены могут использоваться в различных сочетаниях, образуя характерные тканеспецифичные батареи активных генов. Во-вторых, в такие батареи может входить большое число генов и, как указывает Кауфман (Kauffman) крупномасштабные взаимодействующие сети стабильны. Стабильность их может быть усилена наличием петель обратной связи, в которых продукт активированного структурного гена, являющегося членом такой батареи, может в свою очередь поддерживать активность соответствующих генов-интеграторов. В результате образуется усилительный контур, поддерживающий тканевую дифференцировку даже в отсутствие первоначального индукционного сигнала. В-третьих, для активации сложной батареи генов, определяющих биохимическую дифференцировку какой-либо ткани, необходим всего лишь простой набор сигналов, поступающих извне. Это согласуется с простотой химического строения гормонов и индукторов.

Установлено существование регуляторных элементов, обладающих некоторыми свойствами, постулированными для регуляторов тканевой интеграции. Абрахам и Доан (Abraham, Doane) на очень выразительном примере показали, что локализованная экспрессия структурного гена, кодирующего α-амилазу в заднем участке средней кишки дрозофилы, контролируется регуляторным геном, активным в транс -положении. Как обнаружил Диккинсон (Dickinson), ген альдегидоксидазы у дрозофилы контролируется как удаленным от него регуляторным элементом, активным в транс -положении, так и, по-видимому, примыкающим элементом, активным в цис -положении. Контролирующее действие тканеспецифично. Оказалось, например, что один интересный вариант регулятора вызывает повышение уровня альдегидоксидазы в придаточных половых железах самца, но не оказывает действия на уровень этого фермента в других тканях. Этот аллель расположен вблизи структурного гена и действует, находясь в цис- положении. Диккинсон и Карсон (Dickinson, Carson) обнаружили также регуляторные элементы, активные в цис -положении, которые регулируют экспрессию гена алкогольдегидрогеназы в процессе развития у гавайских Drosophilidae. Интересно отметить, что, согласно Рабинау и Диккинсону (Rabinow, Dickinson), активный в цис -положении регуляторный элемент гена алкогольдегидрогеназы контролирует экспрессию этого гена на уровне синтеза мРНК.

В соответствии с нашими прежними обобщениями относительно регуляции развития, модель Бриттена и Дэвидсона выявляет функции переключения. Однако содержащихся в ней интегрирующих регуляторов недостаточно для управления морфогенезом. Например, передние и задние конечности позвоночных образованы из одних и тех же тканей: поперечнополосатых мышц, кожи, нервной и соединительной тканей и т. п. Если провести тонкий анализ тканей руки и ноги, то окажется, что они идентичны по характеру генной экспрессии, обладают одинаковыми тканеспецифичными батареями генов и тканевыми интегрирующими системами. Интеграция на уровне ткани действительно существует и играет важную роль в развитии, но для морфогенеза необходима интеграция иного рода, с участием иерархических систем, способных производить двоичный выбор в ответ на пространственно детерминированные типы информации. Такую интеграцию на уровне организма мы называем организменной интеграцией.

Природа организменной интеграции и ее генная регуляция наиболее четко выступают в регуляции индивидуальности сегментов у дрозофилы. Средне- и заднегрудь дрозофилы состоят в основном из одних и тех же тканей, но расположение тканей в этих двух сегментах сильно различается. Для подпрограмм, определяющих становление морфологии отдельных структур сегментов, необходима генетическая информация, детерминирующая клеточные морфогенетические процессы, перемещения клеток, изменения их формы, типы деления клеток и сродство между ними. Эти подпрограммы, обеспечивающие перевод генетической информации в морфологические структуры, пока еще мало изучены, хотя Гарсиа-Беллидо и Риполл (Garcia-Bellido, Ripoll) обсуждают некоторые мутации, оказывающие влияние на эти процессы. Это позволяет надеяться, что в будущем удастся провести более глубокий генетический анализ. Мы все еще не в состоянии установить подлинные механизмы морфогенеза, однако уже стало возможным обрисовать систему генных переключателей, при помощи которых первоначально устанавливается индивидуальность отдельных сегментов.

Существенный элемент модели, предложенной Гарсиа-Беллидо, состоит в том, что зародыш на стадии бластодермы содержит систему позиционной информации, определяющей положение по переднезадней и дорсовентральной оси. Степень экспрессии генов-активаторов, которые, возможно, соответствуют регуляторным генам extra sex comb и Poly comb, детерминируется локальным уровнем позиционной информации в небольшом участке поверхности бластодермы. Ширина полоски бластодермы, дающей начало одному сегменту, примерно соответствует диаметру трех или четырех клеток (Lohs-Schardin et al.). Уровень экспрессии гена-активатора в каждой узкой полоске клеток бластодермы детерминирует, какой из генов-селекторов (членов комплексов Bithorax или Antennapedia) должен быть в данный момент включен или выключен. Комбинация генов-селекторов, активных в каждом просегменте, регулирует экспрессию наборов генов, ответственных за реализацию подпрограмм, которые определяют морфологию отдельных сегментов. Продукты генов-активаторов действуют как репрессоры. Когда гены-селекторы комплексов ВХ-С (Bithorax) почти полностью репрессированы, активируется следующий набор генов, специфицирующих характер морфогенетических событий, ведущих к образованию структур среднегруди. По мере включения дополнительных членов комплекса ВХ-С активируются все более дивергентные наборы генов, действующих на уровне фенотипической реализации. Все это приводит к прерывистому морфологическому развитию от «исходного состояния», которым для сегментов, управляемых комплексом ВХ-С, является морфология среднегруди. Так, передне-грудь по многим признакам сходна со среднегрудью, тогда как брюшные сегменты отличаются от нее очень сильно. Наиболее резкие отклонения от исходного состояния наблюдаются в восьмом брюшном сегменте, в котором гены-активаторы бездействуют, а все члены комплекса ВХ-С активны.