Рудольф Рэфф - Эмбрионы, гены и эволюция

Если млечные железы возникли из потовых желез, что представляется вероятным, то их регуляция пролактином и другими гормонами установилась в процессе эволюции новой тканевой интегрирующей системы. Такое предположение разумно, поскольку предковая млечная железа должна была быть гормонально связана с регуляцией репродуктивных функций, тогда как у ее эволюционных предшественников такой необходимости не было.

По механизму своего действия пролактин, по-видимому, функционирует как сигнал, вызывающий активность специализированной батареи генов в млечной железе. Согласно Розену (Rosen), сделавшему обзор новейших исследований, проводившихся в его собственной и других лабораториях, пролактин, взаимодействуя с клетками млечных желез, повышает количество мРНК, кодирующих белки молока. В период лактации казеиновая и α-лактальбуминовая мРНК составляют свыше 80% всей мРНК этих клеток. Используя специальные пробы клонированной ДНК, Розен и его сотрудники установили, что содержание казеиновой мРНК у лактирующих крыс увеличено в 300 раз по сравнению с очень низким ее уровнем в млечных железах девственных животных. Нихаси и Казба (Nakhasi, Qasba) обнаружили тот же эффект для α-лактальбуминовой мРНК. Пролактин вызывает как повышение скорости транскрипции, так и понижение скорости распада этой мРНК.

В эволюционной интеграции новой батареи генов, определяющих специализированную цитодифференцировку млечных желез, участвуют два процесса. Это, во-первых, установление связи с гормональной регуляцией, с тем чтобы секреторная активность предковой железы была согласована с размножением. Первоначальная батарея активируемых таким образом структурных генов состояла из генов, типичных для желез, которые служили эволюционными предшественниками млечных желез. Клеточные механизмы секреции в млечных железах, описанные Мефемом (Mepham), сходны с механизмами других секреторных клеток и, по всей вероятности, существовали в предковой железе. Таким образом, новая регуляторная система, действующая на подмножество эпидермальных желез, могла захватить уже существующую батарею генов и использовать ее. Эволюция подлинной млечной железы, возможно, потребовала в дальнейшем эволюционной интеграции специализированных структурных генов для достижения секреции оптимального питательного вещества. Новые члены батареи генов млечной железы могли возникнуть двумя путями: путем мобилизации предсуществующих генов и путем эволюции новых генов.

Интеграция предсуществующих структурных генов в батарею может быть достигнута при помощи новой активной в цис -положении регуляторной последовательности, помещенной рядом со структурным геном. Как это четко указал Диккинсон (Dickinson), модификация активных в цис- положении регуляторных элементов могла создать возможность для эволюционных изменений в программе экспрессии отдельных генов, не нарушая программы развития в целом. Появление нового активного в цис -положении регуляторного элемента могло быть результатом точковых мутаций в предсуществовавшем регуляторном элементе, активном в цис -положении; возможно, однако, что более быстрые изменения происходили с помощью совершенно иного механизма - транспозиции соответствующих предсуществующих регуляторных элементов из других мест генома. Эукариотические клетки содержат подвижные элементы, способные стабильно включаться в геном. Эчолс (Echols) высказал мнение, что система репрессии, поддерживающая эту стабильную интеграцию, при некоторых стрессах может быть преодолена. Один особенно интересный случай наблюдается у Drosophila melanogaster. При скрещивании некоторых выловленных в природе мух с линиями, долгое время содержавшимися в лаборатории, наблюдается высокая частота мутагенеза, кажущегося спонтанным. Этот гибридный дисгенез возникает в результате усиления подвижности прежде стабильно интегрированных подвижных элементов. Эчолс представил себе аналогичную индукцию новых генотипов в таких условиях среды, к которым популяция плохо приспособлена. Его предположения о быстрой эволюции регуляторных систем подтверждаются наблюдениями Диккинсона, что в тканях близкородственных видов гавайских Drosophilidae гомологичные структурные гены, кодирующие алкогольдегидрогеназу и альдегидоксидазу регулируются на резко различных уровнях. Использование клонированных проб на эти гены дало бы возможность провести непосредственную экспериментальную проверку предположения о том, что эти изменения возникли в результате перестановки регуляторных элементов, активных в цис -положении.

Последний компонент в эволюции млечных желез - возникновение новых структурных генов, определяющих функции, специфичные для этих желез. Молоко содержит несколько белков, встречающихся только в млечных железах. К числу этих белков, обзор которых дал Джиннесс (Jenness), относятся несколько казеинов, β-лактоглобулин и, что нам здесь особенно важно, α-лактальбумин. Именно этот белок, функция которого, как это ясно показал Джонс (Е. A. Jones), состоит в синтезе лактозы, служит наилучшим примером возникновения нового структурного гена как составной части эволюции нового органа. Критические статьи о функциях и эволюции α-лактальбумина принадлежат Бродбеку и Эбнеру (Brodbeck, Ebner) и Брю (Brew) и его сотрудникам. Ферментом, катализирующим синтез лактозы из уридин-5'-дифосфатгалактозы и уридин-5'-дифосфатглюкозы, является галактозилтрансфераза. Этот фермент обычно обладает низким сродством к глюкозе, за исключением тех случаев, когда он образует комплекс с α-лактальбумином. Этот комплекс обладает высоким сродством к глюкозе, что и обусловливает уникальную способность млечных желез синтезировать лактозу. Молекула α-лактальбумина обладает способностью модифицировать каталитические свойства галактозилтрансферазы из самых разнообразных организмов; оказалось, как это не удивительно, что α-лактальбумин способен заставить синтезировать лактозу даже галактозилтрансферазу, выделенную из лука (Powell, Brew).

Эволюционное происхождение α-лактальбумина ясно. Этот белок в значительной степени гомологичен лизоциму, который гидролизует мукополисахарид, образующий стенку бактериальной клетки, и содержится во многих жидкостях организма млекопитающих. Гены α-лактальбумина и лизоцима встречаются у одного и того же животного. Брю и др. (Brew et al.) высказали предположение, что эти гены, возможно, возникли путем дупликации предкового лизоцимного гена и последующей дивергенции.

Эволюция млечных желез сопровождалась рядом генетических изменений. Модификации тканевой интеграции сделали возможным установление связи между группой кожных, вероятно потовых, желез и гормональной системой, регулирующей размножение. Таким образом возникла новая тканевая интегрирующая система, а вслед за этим началась эволюция новых структурных генов, кодирующих белки. Хоппер и Мак-Кензи (Hopper, McKenzie) обнаружили, что в молоке ехидны (однопроходное) содержится не типичный α-лактальбумин, а лизоцимоподобный белок с α-лактальбуминовой активностью, и высказали предположение, что этот белок является «живым ископаемым». Эволюция этого и других новых белков молока сопровождалась интеграцией нового набора структурных генов в батарею, экспрессируемую в железе, которая подпадает под контроль новой интегрирующей системы. При этом должны были происходить также сопутствующие изменения в интегрирующих системах, участвующих в морфогенезе, с тем чтобы обеспечить как образование самих специализированных желез, так и их интеграцию в организованную структуру, соединенную с соском. Знаменательно, что для ранних независимых от гормонов ступеней в развитии млечной железы было необходимо индукционное воздействие мезенхимы на железистый эпителий. Эксперименты Сакакуры и др. (Sakakura et al.), рассмотренные в гл. 5, позволяют считать, что для этого потребовались также изменения генов, регулирующих индукцию в этой системе, но, поскольку предшественники уже существовали, сравнительно небольшого числа генетических изменений могло оказаться достаточно. В целом создается впечатление, что, хотя эволюция нынешней структуры могла быть результатом многочисленных генных изменений на нескольких регуляторных уровнях, а также возникновения новых структурных генов, для первоначальных шагов, возможно, оказалось достаточным сравнительно небольшое число модификаций уже существующих морфогенетических и гормональных процессов, а также процессов тканевой интеграции.