Никита Кривушкин - Пособие по изучению иммунного ответа. Патофизиология TLR и её влияние на механизмы развития патогенеза заболеваний иммунной системы

TLRs, о которых мы говорили раньше, способны идентифицировать и связываться с обеими видами паттернов. Сами по себе TLRs представлены как трансмембранные интегральные белки и между своими представителями имеют сходное строение. Структура молекулы представлена из нескольких содержательных компонент: поверхностная зона- N-концевая область аминокислотной последовательности из 19—25 участков, обогащённых лейцином (функция заключается в связывании лиганда). Далее- переходный участок, отвечающий за прикрепление рецептора к клеточной мембране, содержащий в себе преимущественно цистеин. Внутренняя дистальная часть рецептора представлена TIR доменом, имеющий сходное строение с семейством цитокинов IL-1.

В зависимости от локализации TLRs в клетке выделяют рецепторы, расположенные на цитоплозматической мембране и на мембранах внутриклеточных органелл- лизосом, эндосом, аппарат Гольджи; лигандами самих рецепторов являются поверхностные структуры микроорганизмов- липопротеин, липополисахариды, флагеллин, зимозан.

Ниже будут представлены все собранные сведения о TLR в виде проведенных исследований за 2016—2017 гг.

TLR-1- мембранный белок, распознающий патоген-связанные молекулярные структуры грам- положительных бактерий: пептидогликаны и липопептиды. Способен образовывать комплекс с TLR-2. Присутствует на всех лейкоцитах; обладает самой высокой экспрессией среди членов своей группы.

Чтобы проверить общие и редкие ТЛР варианты, участвующие в предрасположенности или резистентности к инфицированию микобактериями туберкулеза мы проанализировали экзоны генов, кодирующих ТЛР 1, 2, 4, и переходник молекулы TIRAP в более чем 4500 случаев туберкулеза (ТБ). Проведенный анализ позволил определить 109 вариантов с возможными функциональными воздействиями, в том числе 101 не синонимичный вариант. Анализ ассоциации дал значительный результат: 533 афроамериканца подтвердили защитный эффект и вызывает обмен аминокислоты из гистидина на лейцин в позиции 305.

Поэтому наблюдаемый эффект может быть обусловлен структурными изменениями TLR-1 молекулы, позволяющие связать эти микобактериальные лиганды, которая преимущественно может вызывать защитный иммунный ответ. Это подтверждается анализом БЦЖ-стимулированных периферических мононуклеарных клеток, проявляет повышенный индукции провоспалительного цитокина ИФН-γ у носителей мутантного TLR1 rs3923647 ТТ генотипом, по сравнению с ИФН-γ уровней лиц с АТ и АА генотипов.

IFN-y expression in M . bovis BCG stimulated cultured PBMCs.

Туберкулез (ТБ), заболевание, вызываемое микобактериями туберкулеза (МТБ) инфекцией, до сих пор остается глобальной проблемой общественного здравоохранения. Восприимчивость к туберкулезу очень сильно варьируется в инфицированных, так и микобактериальных атаках на врожденную иммунную систему, вероятно, влияет на ход заболевания и его исход. Данное исследование описывает однонуклеотидный полиморфизм toll-подобных рецепторов TLR-1 ген, функционально меняет врожденный иммунный ответ.

206 больных туберкулезом и 239 здоровых от Хайдарабад, Индия были проанализированы на Снпс в TLR-1 и TLR-2 генов, которые впоследствии были соотнесены с восприимчивостью ТБ. Чтобы проверить индивидуальную реакцию, мы стимулировали Мнпк, а также Хек клетки, трансфицированные с TLR1/2 вариантов. Производство tnf и NF-кв активации были оценены соответственно.

TLR1—248N СНП связана с защитой от туберкулеза в индийском населении и проявляет повышенный иммунный ответ.

Оценка клинической значимости однонуклеотидных полиморфизмов в TLR-1, TLR-2 и TLR-6 у пациентов с метастатическим колотеральным раком (mCRC). Была проведения терапия препаратами FOLFIRI первой линии (комбинированная терапия иринотеканом, фторурацилом-5 и фолиновой кислотой) + бевацизумаб. Для проведения были взяты две когорты пациентов (228 и 297 человек соотвественно). Наши данный свидетельсвуют о проведении многомерного анализа+ TLR-1 может служить предиктором клинического ответа на FOLFIRI+ бевацизумаб у пациентов с mCRC.

Генетические вариации в TLR1 и TLR6 могут изменить риск развития осложненной малярии и способность принимающей для борьбы с паразитами нагрузку во время острых плазмодийных инфекций.

Пять однонуклеотидных полиморфизмов в TLR-1 и TLR-6 у 432 пациентов с клиническими П. тропической моноинфекцией, приобретенным на границе Таиланда и Мьянмы были генотипированы. С помощью логистической регрессии, ассоциации с развитием осложненной малярии и определения процента зараженных эритроцитов (паразитемии) на день предъявления медицинской помощи (нулевой день) были протестированы.

Генотипов, несущих Т (основных) аллель Гена TLR1 rs5743551 – аллели, связанные с улучшением исхода были связаны с высокой паразитемией и измерялись на нулевой день (р = 0,03).

Так как это заболевание оказывает сильное генетическое давление на геном человека, защита от паразитемии, связанные с TLR1 rs5743551 может составлять содержание аллеля ассоциировано с неблагоприятным исходом.

Эти данные предполагают, что генетические вариации в TLR1 оказывает влияние на реакцию хозяина к тропической малярии в Азии. Генотипы с TLR6 показали никаких доказательств ассоциации с осложненной малярией или паразитоносителя бремя.

Генетические факторы, вероятно, способствуют низким серьезным показателям летальности от малярии в Меланезийских популяциях, но исследования могут быть недостаточными и не могут предоставить правдоподобного механистического объяснения при обнаружении существенных ассоциаций. В рамках подготовки к геном-широкому изучение ассоциации, однонуклеотидные полиморфизмы (Онп) с малой частоты аллелей> 5% были рассмотрены в случае контроля исследования 504 ребенка с тяжелой формой малярии. Параллельно, для повышения иммунитета y была выполнена на выздоравливающих мононуклеарных клеток вливание периферической крови (Мнпк). После стимуляции Толл-подобных рецепторов, эффекторные цитокини и хемокины были исследованы. Единственная существенная генетическая связь наблюдается участвует несинонимичных СНП (TLR1rs4833095) Гена TLR1. Был рецессивный (ТТ) – Генотип ассоциирован с уменьшенным коэффициентом тяжелой малярии 0.52 (95% доверительный интервал (0.29—0.90), Р=0,006). Концентрации провоспалительных цитокинов интерлейкина-1β и фактора некроза опухоли α в тяжелых случаях малярии значительно выше по сравнению со здоровыми лицами, но ниже у детей с защитной рецессивный (Генотип ТТ).