Ирина Мальцева - Эпигенетика. Управляй своими генами

Мутации ДНК в инициированных (измененных) клетках должны стать фиксированными, закрепиться, то есть должны воспроизвестись в клетках-потомках и размножиться. Поэтому для закреплений инициации клетка, измененная канцерогеном, должна совершить хотя бы один цикл пролиферации(деление клеток, за счет которого происходит увеличение объема ткани). В этой быстрорастущей ткани появляется закрепление существующих и резко возрастающих в процессе деления новых мутацийв последующих поколениях клеток. Этот процесс отражает суть стадии промоции.

Вторая стадия является обратимой, то есть рак может отступить, как и на первой стадии.

В поздний период промоции в качестве действующих агентов, кроме промоторов, могут быть и другие механизмы регуляции пролиферации клеток, такие как иммунный надзор, агенты, стимулирующие прогрессию (третью стадию канцерогенеза), и др.

Подытожим, что происходит на первых двух стадиях канцерогенеза: воздействие инициатора вызывает мутационную активацию онкогена и/или «выключение» антионкогена, а последующий затем эффект промоторов приводит к усилению пролиферации и интенсивному размножению таких клеток-мутантов. Для этого необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие в строго последовательном сочетании – вначале инициирующих, а затем промотирующих факторов. В случае применения промотора до инициации или когда пауза между воздействием инциатора и промотора слишком велика, опухоль не возникает.

Третья стадия канцерогенеза – прогрессия. Прогрессия характеризуется тем, что в изменившихся в результате мутации клетках возникают дополнительные изменения в структуре генома. Также возникает специфический отбор групп клеток, которые проявляют наибольшую агрессию в отношении организма хозяина, а также имеют большую приспособленность к меняющимся условиям существования. Все это приводит к тому, что на этой стадии опухоль наделена сверхзлокачественными свойствами – она способна к инфильтрации и метастазированию.

Несмотря на то, что все клетки опухоли могут образоваться из одной единственной трансформированной стволовой клетки, они могут на третьей стадии канцерогенеза отличаться друг от друга сильнее, чем дифференцированные клетки соответствующей нормальной ткани.

В ходе роста опухолевые клетки, с одной стороны, автономизируются от организма, но с другой – находятся под постоянным давлением различных факторов отбора, то есть эволюционируют как одноклеточный организм. Именно эволюция клонов, приводящая к их разнообразию и увеличению приспособительной жизнеспособности, а не просто рост и расселение и составляет суть понятия «опухолевая прогрессия».

Растущая опухоль стремится к обогащению такими субклонами, которые «выбивают лишних» в конкурентных межклеточных взаимоотношениях. В этом смысле внутриопухолевая селекция имеет направленный, адаптационный характер, так как проявляется в отборе клеток, наиболее приспособленных к дальнейшему выживанию, росту, инвазии и метастазированию.

Таким образом, в результате многолетней прогрессии процесс из первоначально моноклональной стадии переходит в позднюю, поликлональную, а клетки опухоли ко времени их клинического обнаружения отличаются выраженной гетерогенностью, то есть гено– и фенотипической неоднородностью. Гетерогенность лежит в основе прогрессии, направленной в сторону усиления злокачественных свойств опухоли от плохого к худшему.

Отбор наиболее злокачественных клеток, способных лучше выживать, – это не путь прогресса, а путь антиэволюции и разрушения организма, при котором высокосложная клетка может деградировать до примитивно простой, обеспечивающей только саму себя, но не организм (Угляница К.Н., и др., статья на сайте: medbe.ru). Так, путем отбора клеточных популяций и непрерывного их развития в направлении все большей автономии формируются субклоны, умеющие ускользать от иммунного ответа, лучше приспособленные к неблагоприятным условиям (кислородному дефициту и др.), способные к инфильтрирующему росту и метастазированию, устойчивые к лучевой и лекарственной терапии и т. д. Кроме того, может наблюдаться вариабельность реакции опухоли на угнетающие (или стимулирующие) ее рост факторы. Например, в процессе прогрессии изменяется способность опухолевых клеток реагировать на гормональные влияния, и часто гормоночувствительные опухоли становятся гормонорезистентными (нечувствительными к гормонам) вследствие утраты ими специфических рецепторов гормонов.

Онкологам хорошо известно, что трудно бывает обнаружить ничем не проявляющую себя первичную опухоль при наличии отдаленных метастазов, особенно низкодифференцированных.

Факторами избирательного мутационного отбора опухолевых клеток являются:

• выраженная генетическая нестабильность (встречается чаще других факторов), которая заключается в повышенной степени подверженности вторичным (случайным, спонтанным) мутациям в процессе роста субклонов;

• иммунологические механизмы . Клетки с высокой концентрацией опухолевых антигенов разрушаются иммунными механизмами, но рост агрессивных клонов сопровождается часто уменьшением концентрации опухолевых антигенов, и они становятся невидимыми для иммунитета;

• гормональные факторы ;

• инфекция (чаще вирусная);

• воздействие канцерогенных или токсических веществ ;

• лечебные (лучевая и лекарственная терапия) мероприятия и др.

При любых воздействиях частота мутаций существенно возрастает в случае утраты опухолевыми клетками механизмов их уничтожения или коррекции, которые обеспечиваются в основном геном-супрессором р53, контролирующим постоянство генома посредством апоптоза. Поэтому выключение гена р53 и блокировка апоптоза на разных стадиях канцерогенеза в значительной степени определяют дальнейшую прогрессию опухоли.

Именно способность злокачественных клеток к изменчивости и образованию клеточных вариантов является одним из самых коварных свойств опухоли. Первичным, или неотъемлемым, признаком опухоли является нерегулируемый рост, а остальные – это «вторичные» свойства или признаки, которые как раз и изменяются в ходе прогрессии. Поэтому злокачественные клетки даже одной и той же опухоли различаются по метастатическому потенциалу, радиорезистентности, чувствительности к противоопухолевым препаратам и т. д., что и делает их относительно неуязвимыми к воздействию специальных методов лечения. Некоторые исследования указывают на возможность снижения злокачественного потенциала опухоли. Способность опухоли к регрессии, а опухолевых клеток к нормализации фенотипа открывает новые возможности терапии, направленной не на уничтожение опухолевой клетки, а на снижение злокачественных свойств и повышение ее дифференцировки.