Ирина Мальцева - Эпигенетика. Управляй своими генами

В другой работе (Нономур с соавт., 1997) исследована аллель-специфическая экспрессия гена инсулиноподобного фактора роста (IGF2). Ген IGF2 – это импринтированный ген, транскрибируемый в норме только с отцовской хромосомы. В исследование были включены 22 больных раком почки. Все больные, у которых была обнаружена потеря импринтинга гена IGF2, имели начальную стадию развития опухоли. Повышенная экспрессия этого гена наблюдалась на прогрессирующей стадии развития заболевания. Данные результаты позволяют предполагать, что потеря импринтинга гена IGF2 предрасполагает к медленному прогрессированию опухоли, тогда как его повышенная экспрессия, возможно, способствует более быстрому росту опухоли. Известно также, что гипометилирование явилось причиной потери импринтинга данного гена при колоректальном раке, раке молочной железы (Ито и др., 2008), печени (Танг и др., 2006) и мочевого пузыря (Такаи, 2001); гена H19 – при раке толстой кишки (Ито и др., 2008), легких (Кондо и др., 1995) и гена KCNQ1 – при раке молочной железы, печени и толстой кишки (Сцелфо и др., 2002).

Известно, что более 70 % генов в геноме человека в норме содержат неметилированные CpG-островки в промоторах (Саксонов, 2006), хотя последнее исследование 5549 аутосомных генов с множеством CpG-островков показало, что около 4 % этих генов метилированы и инактивированы при нормальных условиях. Таким образом, если ранее большинство исследователей отмечали значимую роль гиперметилирования промоторов и подавление экспрессии генов при онкологических заболеваниях и недостаточно внимания уделяли пониженному уровню метилирования генов в нормальной ткани, то в настоящее время установлено, что гипометилирование некоторых генов также играет существенную роль в канцерогенезе. Гиперметилирование при онкологических заболеваниях происходит чаще, чем гипометилирование.

Статус метилирования CpG-островка играет важную роль в регуляции транскрипции генов. В обычных соматических клетках многие CpG-островки не метилированы, но метилированные CpG-островки обнаруживают практически при всех типах первичных опухолей. Механизм гиперметилирования при онкологических заболеваниях полностью не изучен. Несколько исследований показали, что он может быть связан с взаимодействием de novo метилтрансфераз DNMT1 и других ДНК-связывающих белков.

Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что гиперметилирование ДНК может происходить во многих генах, участвующих в различных биохимических путях, которые имеют отношение к развитию опухоли и ее прогрессии. Гиперметилирование некоторых генов часто наблюдается при нескольких видах опухоли, в то время как другие связаны только с определенным типом опухолей. Некоторые виды рака являются более уязвимыми к эпигенетическим сбоям. Чаще всего гиперметилирование ДНК ассоциировано с раком легких, желудка, толстой кишки, головного мозга, печени, почки, молочной и предстательной желез (Онгенерт и др., 2008).

(Кутлыева Л.Р. Эпигенетические механизмы регуляции генов играют ключевую роль в канцерогенезе. Обзор).

В настоящее время для противодействия эпигенетическим изменениям, связанным с раком, все чаще применяется химиопрофилактика. Это становится возможным благодаря тому, что в отличие от геномных мутаций, которые принципиально необратимы, модификации ДНК путем метилирования хотя и стабильны, но обратимы.

Воздействие осуществляется за счет модулирования активности или экспрессии ДНК-метилтрансфераз и ферментов модификации гистонов (реверсия, возвращение к норме метилирования ДНК путем ингибирования ДНК-метилтрансфераз – DNMT и низкого ацетилирования путем ингибирования гистондеацетилаз – HDAC).

Однако следует понимать, что, воздействуя на определенные компоненты патологического эпигенетического процесса, мы оказываем влияние одновременно на множественные сигнальные сети. Поэтому в последнее время с учетом сложности эпигенетического контроля экспрессии генов все больше работ посвящено определению профилей метилирования генов при разнообразных видах рака с целью осуществления таргетного (точечного) воздействия – деметилирования определенных генов-супрессоров опухолевого роста.

Хорошей новостью является то, что некоторые виды эпигенетической диагностикиуже появляются в практике врачей, в частности, хочется отметить израильский тест EpiCheck, который был разработан компанией Nucleix. Сейчас тест по моче применяется для обнаружения и оценки динамики лечения рака мочевого пузыря. Ранее применяющаяся для диагностики цистоскопия достаточно болезненна, а новый метод абсолютно безопасный, безболезненный и эффективный. Было показано, что анализ мочи имеет 90-процентную чувствительность, 83-процентную специфичность и 97-процентную отрицательную прогностическую ценность. «Отрицательное прогностическое значение особенно полезно для мониторинга. Если мы говорим, что у пациента нет рецидива рака, он может быть спокоен», – говорят врачи клиники.

Думаем, что в ближайшее время появится множество тестовых систем, которые смогут быстро определять разные виды негенетического рака и способствовать подбору эффективных стратегий уменьшения злокачественности.

Наиболее оптимальной сейчас признана эпигенетическая терапия, которая позволяет параллельно воздействовать на множество аномальных мишеней, при этом модулируя и компенсируя изменения в нецелевых сигнальных путях.

Если вы подумали, что химиотерапия – это только лекарственные препараты с множеством побочных эффектов, то мы не про них. Есть прекрасная новость: среди продуктов питания, а также некоторых БАД у нас есть надежные помощники.

Чтобы вы опять не пугались терминов, успокоим сразу – речь идет о зеленом чае(в нем содержится EGCG) и съедобных растениях семейства крестоцветных(в них содержится DIM), в частности брокколи и других видах капуст!

НАУЧНО

В течение последних лет экспериментально и клинически обоснована уникальная способность соединений 3, 3-дииндолилметана( DIM) и эпигаллокатехин– 3-галлата( EGCG) модулировать молекулярные механизмы, влияющие:

• на патологическую пролиферацию (рост опухолевых клеток);

• сниженный апоптоз опухолевых клеток (нежелание раковых клеток погибать);

• опухолевый неоангиогенез (образование новых сосудов для питания опухоли);

• провоспалительную (вызывающую воспаление) и инвазивную (проникновение в соседние ткани) активность измененных, трансформированных клеток.