Ирина Мальцева - Эпигенетика. Управляй своими генами

Ученые выделяют три стадии канцерогенеза, часто накладывающиеся друг на друга.

Первая стадия канцерогенеза – инициация. Канцерогенные факторы, которые ее вызывают, – инициаторы. Инициация проходит очень быстро, это необратимый процесс, который не угрожает в этот момент жизни, когда меняются геном соматических (не половых) клеток – мутация. При инициации происходит увеличение активности онкогенов(генов, способствующих развитию опухоли) и белков-онкогенов и уменьшается активность антионкогенов(генов, препятствующих развитию опухолей), и соответственно, белков-антионкогенов. Измененные клетки на этапе инициации еще не делятся, если не получили определенные сигналы к делению. На этом этапе процесс канцерогенеза может закончиться, и опухоль никогда не образуется.

Вызванные канцерогеном мутации не всегда ведут к инициации, так как повреждения ДНК могут быть восстановлены. Но тем не менее даже однократное воздействие инициатора может приводить к канцерогенезу. Измененная клетка имеет наследственно закрепленные свойства, отличающие ее от нормальной по ряду признаков. Такие клетки отличаются от нормальных.

Основные отличия опухолевых клеток:

• нарушение морфологии — раковые клетки имеют более крупные или мелкие размеры, неправильную форму, аномальное ядро. Если нормальные клетки в одной ткани все примерно одинаковых размеров, то раковые зачастую разные. Ядро содержит очень много ДНК, поэтому оно крупнее (его размеры тоже вариабельны), а при окрашивании специальными веществами выглядит более темным;

• нарушение пространственной ориентации и движения – на поверхности опухолевых клеток исчезают молекулы – рецепторы, своеобразные антенны, которые должны в норме определять присутствие клеток-соседей и не вторгаться на их территорию. Отсутствие или очень малое количество этих рецепторов служит тому, что раковая клетка может отрываться от первичной опухоли и начать путешествовать по организму. Во время этого путешествия она погибает или оседает в каком-нибудь органе, создает свои клоны и образует новый опухолевый очаг – метастаз;

• способность вырабатывать факторы роста , стимулирующие их же собственное (аутокринное) размножение;

• усиление активного транспорта сахаров – опухоли любят простые сахара. Глюкоза поступает в клетки путем облегченной диффузии с помощью глюкозных переносчиков (ГЛЮТ 1-12). В раковых клетках повышается количество ряда ГЛЮТ (ГЛЮТ 1,3 и 12), причем в тех клетках, которые испытывают гипоксию (кислородное голодание), существенно возрастает роль ГЛЮТ1. Обнаружение этого эффекта послужило основой для разработки принципов диагностики – визуализации раковых опухолей и их метастазов в клинической практике c использованием фторированного аналога глюкозы при позитронно-эмиссионной томографии. Опухолевые очаги, метастазы, в этом случае быстро накапливают фторированную глюкозу и ярко светятся. Для привлечения большего количества глюкозы опухолевые клетки также имеют большее количество рецепторов к инсулину, чем нормальные клетки;

• анаэробный (без кислорода) гликолиз — в большинстве раковых клеток доля энергии, получаемой от аэробного гликолиза, составляет 50 % от общего уровня ее продукции, а остальное приходится на обычное митохондриальное окислительное фосфорилирование. Как минимум в 70 % всех раковых опухолей человека обнаружено повышение экспрессии генов, кодирующих ферменты гликолиза;

• изменение состава поверхностных гликопротеинов и липидов;

• отсутствие специализации – раковая клетка не становится специализированной и не выполняет полезные для организма функции. Процесс клеточной специализации называется дифференцировкой. Чем ниже степень дифференцировки, тем агрессивнее ведет себя рак;

• отсутствие ремонта собственной ДНК — в опухолевых клетках накапливается все больше мутаций, они становятся менее дифференцированными и быстрее размножаются;

• бессмертие — без этого свойства опухолевые клетки не могли бы формировать опухоль. Они не подвержены апоптозу – запрограммированной клеточной гибели;

• способность к промоции на второй стадии канцерогенеза — отбор возможности преодолевать противоопухолевую защиту и приобретать новые свойства (например, метастазирование), которые могут и не зависеть от канцерогена, вызвавшего появление исходной опухолевой клетки.

Понятия «измененная» и «опухолевая» клетки не идентичны. Трансформированные, измененные клетки на первом этапе инициации не проявляют такие признаки злокачественности, как инвазивный рост и метастазирование. Вместе с тем для возникновения настоящей злокачественной клетки одной инициации недостаточно, необходимы дополнительные стимулы (промоторы), что и происходит на следующей стадии канцерогенеза.

Вторая стадия канцерогенеза – промоция, а канцерогенные факторы называются промоторами [26] Ранее мы знакомили вас с термином «промотор», который относился к строению гена. Второе значение этого слова относится к канцерогенезу. (или митогенами).

Измененная на первой стадии клетка начинает взаимодействовать с промоторами, в результате этого образуется достаточно много измененных клеток, у которых появляются первые внешние признаки опухоли. Считается, что на этом этапе первичный опухолевый узел, или скопление клеток, не способны к дальнейшему распространению – инфильтрациии метастазированию [27] Инфильтрация – это прорастание опухоли сквозь стенку органа и отсутствие четких границ опухоли. Метастазирование – процесс, когда клетки из главного очага опухоли с помощью крово– и лимфотока распространяются в другие органы. Если рак распространился в соседние ткани, то это говорит о регионарном метастазировании, если в периферические ткани (далекие от места возникновения первичной опухоли), то возникает отдаленное метастазирование. .

Большинство промоторов имеют слабые канцерогенные свойства или даже вообще их не проявляют. В качестве промоторов могут выступать химические соединения, которые поступают извне или образуются внутри организма. Промоторами могут быть некоторые лекарственные препараты, поваренная соль, гормоны, желчные кислоты, факторы роста и т. д. Промоторы способны также быть инициаторами, если их применять в высоких дозах и достаточно долго, а большинство «сильных» канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами. Однако результат от комбинации «инициатор-промотор» в десятки и сотни раз превышает канцерогенные воздействия каждого из факторов, взятых в отдельности. Эффект канцерогенов-мутагенов иногда называют инициирующим, а промоторов – активирующим. Для определенных видов рака существуют специфические промоторы, так, например, для рака молочной железы и матки ими являются эстрогены.