Ирина Мальцева - Эпигенетика. Управляй своими генами

НАУЧНО

Более половины генов, включая протоонкогеныи гены-супрессоры опухолевого роста, содержат CpG-островки. В нормальных соматических клетках большинство CpG-островков не метилированы.

Протоонкоген – обычный ген, который может стать онкогеном из-за мутаций или повышения экспрессии. Многие протоонкогены кодируют белки, которые регулируют клеточный рост и дифференцировку. Протоонкогены часто вовлечены в пути передачи сигнала и в регуляцию митоза обычно через свои белковые продукты. После активации (происходящей из-за мутации самого протоонкогена или других генов) протоонкоген становится онкогеном и может вызвать опухоль) (Источник: «Википедия»).

Аберрантное метилирование(основное эпигенетическое изменение, характеризующее новообразования в кишечнике) CpG-островка какого-либо гена-супрессора опухолевого роста может приводить к потере его экспрессии, способствуя инициации и прогрессии опухоли. Причина аберрантного метилирования до сих пор остается неизвестной. Оно может быть вызвано воздействием метилтрансфераз или других хроматин-связывающих белков (Поке и др., 2010).

К настоящему времени обнаружено и идентифицировано большое количество метилированных генов, которые связаны с возникновением онкологических заболеваний. Метилирование может быть сниженным (гипометилирование) и повышенным (гиперметилирование), глобальным (тотальным, распространенным) и локальным (местным). Локальное гиперметилирование, распространяющееся на небольшую часть CpG-динуклеотидов, которые входят в состав CpG-островков, приводит к инактивации (выключению, существенному снижению активности) генов-супрессоров опухолевого роста (генов, подавляющих опухолевый рост) (Ченг и др., 2009). Глобальное гипометилирование в повторяющейся последовательности ДНК нарушает стабильность хромосомы и увеличивает скорость геномных перестроек. Это, в свою очередь, увеличивает вероятность образования опухоли. Потеря глобального (тотального) метилирования генома стала первым эпигенетическим изменением, обнаруженным более 25 лет назад (Гамасоса и др., 1983; Сузуки и др., 2006) и продолжает оставаться одним из наиболее распространенных молекулярных изменений в наши дни, наблюдаемых при раке толстой кишки, желудка, легких, печени, молочной железы, мочевого пузыря, яичников и эндометрия. Кроме того, зачастую существует связь между стадией заболевания и степенью гипометилирования ДНК, что позволяет использовать последнюю в качестве диагностического маркера, а также прогнозировать течение заболевания.

Потеря метилирования (гипометилирование) ДНК происходит во время стадии предрака или во время пренеопластической стадии канцерогенеза (Накагава и др., 2005). Если говорить о стадиях канцерогенеза, описанных ранее, то на стадии инициации и промоции. Уровень гипометилирования ДНК в опухолях выше (на стадии прогрессии), чем на стадиях инициации и промоции. Во время динамики заболевания от нормального состояния до IV стадии опухоли при различных видах рака происходит накопление изменений метилирования. Все это дает основание полагать, что потеря метилирования ДНК при онкологических заболеваниях не является следствием трансформации опухоли, а играет ключевую роль в появлении онкологического заболевания.

Широкомасштабное исследование, проведенное в испанской популяции, показало, что существует ассоциация между гипометилированием ДНК и повышенным риском развития рака мочевого пузыря (Мур и др., 2008).

Поскольку геном млекопитающих состоит из относительно коротких неметилированных доменов, встроенных в матрикс длинных, устойчиво метилированных, то потеря метилирования происходит именно в этих областях генома. Так, деметилирование повторяющихся последовательностей, расположенных в различных отделах хромосом, может быть причиной хромосомных аномалий.

Известно, что при злокачественных новообразованиях происходит гипометилирование некоторых онкогенов. Установлены связи между гипометилированием определенных генов и многими видами рака.

Одной из модельных систем для изучения нарушения статуса метилирования ДНК является геномный импринтинг. В геноме человека отцовские и материнские гены могут обнаруживать различную активность уже на ранних стадиях развития. В участках генома, подверженных импринтингу(от англ. imprint – отпечаток, запечатление), экспрессируется только одна аллель (аллель – альтернативное состояние гена) – отцовская или материнская. Иными словами, экспрессия импринтированного гена в организме-потомке определяется его родительским происхождением, то есть зависит от того, передается ли он геномом сперматозоида или яйцеклетки. Молекулярные механизмы геномного импринтинга до конца неясны. Однако доказано, что основная роль в регуляции функционирования импринтированных генов принадлежит эпигенетическим (негенным) механизмам. Таким образом, суммируя вышесказанное, можно охарактеризовать геномный импринтинг как один из вариантов эпигенетической наследственности, при котором специфический характер дифференциальной активности генов определяется полом организма, от которого эти гены унаследованы (Баранов В.С., 2007), который избирательно маркирует некоторые локусы (части) гомологичных (парных в соматических клетках) хромосом и выключает экспрессию одного аллеля. Таким образом, в участках генома, подверженных импринтингу, обнаруживается не биаллельная, а моноаллельная экспрессия генов, причем если импринтирован материнский ген, то экспрессируется отцовский аллель и наоборот (Рейк и др., 2001). В основе геномного импринтинга лежат специфические структурно-молекулярные изменения отдельных участков хромосом, происходящие во время формирования мужских и женских половых клеток, которые приводят к стойким функциональным различиям экспрессии гомологичных генов у потомства.

Следует отметить, что за последнее время произошел большой прогресс в идентификации импринтированных генов. Известны около 80 генов, работа которых осуществляется по принципу геномного импринтинга (http://www.geneimprint.com/site/genes-by-species). Предполагается, что число импринтированных генов может достигать 300–500, то есть около 1,5 % от общего числа генов человека.

Большинство импринтированных генов обеспечивает рост и развитие эмбриона и плаценты, а также клеточную пролиферацию после оплодотворения. Большинство (около 70 %) импринтированных генов экспрессируется с отцовской аллели и около 30 % – с материнской. Импринтированные гены обнаружены на многих хромосомах человека. Молекулярной основой поддержания моноаллельной экспрессии генов является в основном дифференциальное метилирование промоторных регионов импринтированных локусов, или регуляторных последовательностей, так называемых центров импринтинга, на разных родительских копиях хромосом. Для метилированного аллеля импринтированного гена характерно отсутствие экспрессии, тогда как неметилированные аллели являются функционально активными (Лебедев c соавт., 2008).