Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

13. Стейнман умер от рака в сентябре 2011, всего за день до того, как комитет тайно уведомил лауреатов.

14. Айра Меллман вспоминал, что они много спорили, но убедить так никого и не удавалось.

– Проблема с иммунотерапией была в том, что она в последние сто лет только давала обещания, понимаете? А прорыв всегда ждал «где-то через двадцать лет», – говорит Меллман. – Идея, что можно как-то мобилизовать иммунную систему пациента для борьбы с раком, высказывалась, пожалуй, в течение всего столетия. Но когда ее только высказали… одновременно с этим появились операции и радиотерапия, так что ее, можно сказать, отпихнули в угол, отчасти – потому, что об иммунной системе тогда толком ничего не было известно, отчасти – потому, что с научной точки зрения работы были полным отстоем. И этот мотив держался десятилетиями!

У онкологических биологов был онкоген, который они могли показать. У онкологов-иммунологов были интересные новые статьи на основе исследований иммунотерапии рака и необычные новые данные. Данные были эмпирическими, но вот что они означали, сильно зависело от интерпретации и предвзятости, – продолжает Меллман. – С фактами спорить нельзя, а вот с интерпретацией можно.

Но на каждое исследование, в котором утверждалась некая истина о том, как заставить иммунную систему распознавать рак, всегда приходилось другое, с виду – такое же достоверное, в котором говорилось обратное. Клеточные биологи ссылались на это исследование, иммунологи – на другое. Не было нехватки данных, цифр, исследований или мышиных моделей – все все видели. А с мышиными моделями были определенные проблемы.

– Начнем с того, что они редко имеют предсказательную силу для людей, – объясняет Меллман. – Испытания на мышах всегда были плохими.

Может быть, работало от силы каждое пятое. Но вот то, которое работало, работало просто замечательно. Но в конечном итоге у тех, кто относился к иммунотерапии рака с цинизмом, был неубиваемый козырь, который в изложении Меллмана звучал как «Вы даже не знаете, как это работает». И, что хуже всего, они были правы. Он добавляет:

– Лежащие в основе механизмы, биология… если вы этого не понимаете, как вы можете говорить, что по-настоящему понимаете эти новые открытия?

И они на самом деле не могли их понять. Никто не понимал сложной биологии. А солидный научный аргумент, не подкрепленный наукой, выдвинуть невозможно.

15. Чтобы выяснить, какие гены T-лимфоцитов не связаны с сигналом самоуничтожения; а гены уже привели к рецептору.

16. Y. Ishida et al., «Induced Expression of PD-1, a Novel Member of the Immunoglobulin Gene Superfamily, upon Programmed Cell Death», EMBO Journal, 1992, 11: 3887–3895, PMCID: PMC556898.

17. Сейчас он – один из директоров программы иммунологической онкологии в Йельском онкологическом центре в Нью-Хавене, штат Коннектикут.

18. B7-HI, третий член семейства B7, является костимулятором пролиферации T-лимфоцитов и выделения интерлейкина-10. См. H. Dong et al., «B7-HI, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion», Nature Medicine, 1999.

19. Лепин Чэнь клонировал человеческий ген PD-L1 и, по его словам, попытался убедить одну компанию разработать и вывести на рынок антитело к нему еще в 2001 году, но безуспешно.

20. Проверка проводилась в Национальных институтах здравоохранения под руководством доктора Сюзанны Топалиан.

21. Дэну Чену достаточно было посмотреть на обеденный стол, за которым он сидел в детстве. Он до сих пор видел там своего отца, физика, который со всей страстью работал над уравнениями, которые помогут воплотить мечту о термоядерном синтезе.

– Все ведь точно так же, правильно? Страстная группа ученых верит в термоядерный синтез как будущее энергетики, и его постоянно ожидают «через двадцать лет», – говорит он. – Прошло уже сорок лет, группа никуда не делась, а термоядерный синтез все равно ждут через двадцать лет. И мне кажется, что беспокоились всегда вот о чем: да, мы маленькими шагами продвигаемся вперед. Знаем, что биологические основания есть. Но неужели что-то полезное для пациентов всегда будет «через двадцать лет»? Никто из нас не мог на самом деле сказать, когда же случится настоящий прорыв, который сделает открытия полезными для большинства пациентов.

22. Один из аргументов в пользу иммунотерапии, который приводит Дэн, заключается в ее ценностном предложении; он излагает его в виде истории о том, как его с Деб однажды пригласили на ужин к друзьям. Дэн сидел на кухне и пил вино, пока хозяйка дома готовила салат. Он начал рассказывать ей о своей работе и о прогрессе, которого удалось добиться в борьбе с раком. Он очень увлекся, говорил взволнованно. Данные клинических испытаний показали, что лекарство поможет пациентам, больным раком, прожить дольше.

– О, здорово! – сказала она. – а насколько дольше?

Дэн сказал ей, что иногда – всего на несколько месяцев.

– И это все? – спросила она. – Я-то думала, вы действительно лечите рак!

Он словно на автомате стал объяснять ей, что рак – это тяжелая болезнь, а эти цифры – средние, и… но он, по сути, оправдывал то, что ему самому не нравилось в отрасли. Да, он занимался разработкой лекарств, и это очень интересно. Да, они добились прогресса, того же самого постепенного прогресса, недели и месяцы постепенно превращались в годы. Именно такой была история лечения рака в течение целого поколения, может быть – двух. Он постепенно откалывает кусочки породы, но прорыва добиться не удается. Да и никому другому – тоже.

Когда в конце девятнадцатого века оборудовали первые лаборатории для исследования рака, целью было излечение. Ученые считали, что это возможно. А почему нет? Другие болезни удалось вылечить с помощью непосредственного изучения, хороших научных данных и больших денег. Новая технология постепенно вырубала просеку в лесу болезней, мучивших человечество в течение столетий. В отрасли приходили лучшие умы. И спустя сто лет им удалось добиться определенного прогресса для больных раком. Но вот способа излечить болезнь они так и не нашли.

23. Тогда было известно, что молекула, которую они нашли, – это белок, экспрессирующийся опухолевыми клетками, но вот о его связи с рецептором на T-лимфоците и тем более о том, что взаимодействие с этим рецептором подавляет реакцию Т-лимфоцитов, никто даже не догадывался. Вместо этого белок сочли очередной потенциальной целью на опухолях, своеобразной молекулярной мишенью, которую можно поразить подходящим антителом. Более типичный подход к разработке противораковых средств в то время состоял в том, чтобы прикрепить это антитело к какому-нибудь яду, который вы доставляли в раковую клетку. Именно этим и собиралась заняться команда до того, как иммунологи сбили их с курса.

24. – Все были готовы поверить, что PD-L1 может сработать для меланомы и рака почки, – объяснял Чен. Эти опухоли отличались сильными мутациями (особенно меланома), и антитела к CTLA-4 тоже давали хорошие результаты в борьбе с ними. – Но даже внутри компании скептики говорили нам: «Я поверю, когда это сработает для рака легких».