Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Исходную научную статью 1993 года, заложившую научный фундамент и терапевтические основы GVAX, можно найти здесь: Glenn Dranoff et al., «Vaccination with Irradiated Tumor Cells Engineered to Secrete Murine Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Stimulates Potent, Specific, and Long-Lasting Anti-Tumor Immunity», Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1993, 90: 3539–3543.

Что интересно, Дэн Чен делал презентацию по этой статье в своем журнальном клубе, когда был еще студентом медицинского училища, и интерес к ней сильно повлиял на направление его карьеры. Много лет спустя он изумлялся, видя, что эти ученые теперь стали его коллегами по маленькому миру иммунотерапии. По крайней мере, он был маленьким до того, как случился прорыв.

У некоторых из этих интереснейших, важных персон из мира иммунной онкологии брал интервью Нил Канаван, писатель и ученый из биотехнологической венчурной фирмы Trout Group, для своей книги A Cure Within: Scientists Unleashing the Immune System to Kill Cancer (см. «Список литературы для дальнейшего чтения» после приложений).

10. Джун по-прежнему остается верен исследованиям в области лечения рака яичников, а также раков крови, для которых работает CAR-T терапия.

11. Дети, которые проходят химиотерапию и радиотерапию для лечения рака крови, часто излечиваются полностью, но страдают сильнее, чем взрослые, и это одна из причин, по которой дети, больные лейкемией, сейчас предпочитают отказываться от этих методов лечения и сразу выбирают CAR-T. Подробнее читайте на сайте EmilyWhiteheadFoundation.org.

12. Уайтхеды сначала обратились за вторым мнением в Филадельфийский педиатрический госпиталь и хотели попробовать CAR-T терапию, но FDA тогда еще не одобрило этот метод лечения для детей. Педиатрические терапии проходят более строгую (и, соответственно, более медленную) оценку, чем взрослые, и это очень злит врачей вроде Джуна, особенно когда от этого зависят жизни пациентов.

13. Поскольку вирусы – это агенты заражения, которые не могут размножаться самостоятельно, ученые не полностью согласны друг с другом в вопросе, можно ли вообще считать вирусы ответвлением древа «жизни» в нашем определении слова; это подвижные наборы молекул, которые, по мнению некоторых, больше похожи на маленькие органические машины, чем на живые существа.

14. Сцена, как сообщали несколько агентств новостей в то время, была поразительной и, как и в любой детской онкологической клинике, душераздирающей. Эмили лежала на койке в блестящем фиолетовом платье, у нее не было волос и бровей из-за неудачной химиотерапии, а на тоненькую ручку была надета манжета тонометра. Питательная трубка, змеившаяся вокруг уха и уходившая в нос, держалась на клейкой ленте такого же фиолетового цвета.

15. James N. Kochenderfer et al., «Chemotherapy-Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Indolent B-Cell Malignancies Can Be Effectively Treated with Autologous T Cells Expressing an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor», Journal of Clinical Oncology, 2015, 33: 540–549.

16. Доктор Групп – одновременно онколог Филадельфийского педиатрического госпиталя и главный исследователь в клиническом испытании CART-19 на детях. См. Jochen Buechner et al., «Global Registration Trial of Efficacy and Safety of CTL019 in Pediatric and Young Adult Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Update to the Interim Analysis», Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, 2017, 17(Suppl. 2): S263-S264.

17. Сейчас у нас есть убедительные доказательства того, что ИЛ-6 вырабатывают не сами модифицированные T-лимфоциты, а макрофаги (каплевидные клетки врожденной иммунной системы), которые окружают место атаки на раковую опухоль и выделяют цитокин. В июне 2018 года команда доктора Саделена в Мемориальном институте Слоуна-Кеттеринга опубликовала письмо в журнале Nature Medicine с описанием этого открытия, сделанного на модельных мышах с СВЦ. Одна из надежд, связанных с этим открытием, – то, что им удастся идентифицировать конкретную последовательность молекулярных событий в цитокиновом каскаде и заблокировать те из них, которые вызывают опасные симптомы, при этом не мешая тем цитокинам, которые необходимы для координации иммунной атаки. Если этого удастся добиться, то CAR-T терапия станет менее токсичной, и ее можно будет применять вне госпиталей.

Еще одна надежда – избавиться от переменчивости CAR-T терапии, которая, будучи персонализированным методом лечения, работает с разной интенсивностью для разных людей. CAR-T – это уникальное лекарство в том плане, что оно размножает себя в организме (в отличие от большинства лекарств, которые при использовании расходуются), но не все T-лимфоциты одинаковы. Клетки здорового, иммунокомпетентного пациента размножаются более обильно, чем у больных или престарелых пациентов или у тех, чья иммунная система подавлена болезнью или химиотерапией. Из-за этого клиницистам очень трудно подобрать дозировку. Слишком мало клеток CAR-T вызывают слишком слабую реакцию, которая не убивает рак; слишком много – токсичны и вызывают СВЦ. См. Theodoros Giavridis et al., «CAR T Cell-Induced Cytokine Release Syndrome Is Mediated by Macrophages and Abated by IL-1 Blockade», Nature Medicine, 2018, 24: 731–738, doi:i0.i038/s4i59i-0i8-004i-7.

18. А также другого подавляющего цитокины средства, этанерцепта. щ. Тоцилизумаб сейчас прописывают при СВЦ и используют для пациентов, проходящих CAR-T терапию.

20. James N. Kochenderfer et al., «Eradication of B-Lineage Cells and Regression of Lymphoma in a Patient Treated with Autologous T Cells Genetically Engineered to Recognize CDi9», Blood, 20i0, ii6: 4099-4i02, doi:i0.ii82/ blood– 20i0-04-28i93i.

21. В New York Times репортер Эндрю Поллак опубликовал очень характерную историю о Стивене Розенберге, рассказанную Ари Бельдегрюном. Прежде чем возглавить компанию Kite Pharma, корпоративного партнера Национального онкологического института, которая занимается коммерциализацией CAR-T, Бельдегрюн был одним из сотен исследователей, которые учились у доктора Розенберга. Бельдегрюн пытался уговорить Розенберга перейти на работу в его компанию; приняв предложение, доктор Розенберг точно стал бы очень богатым человеком (в 2018 году Бельдегрюн и его партнер продали Kite за сумму, превышающую 11 миллиардов долларов).

– Он сидел тихо-тихо, – рассказал Бельдегрюн Поллаку, – а потом спросил: «Ари, почему ты не спросил меня, чем я хочу заниматься?»

Он сказал: «Каждый день, когда я иду на работу, я радуюсь, как ребенок, который впервые оказался в каком-нибудь новом месте. Если бы ты спросил, чем я хочу заниматься, я бы ответил: однажды я хочу умереть прямо за этим столом». (См. Andrew Pollack, «Setting the Body's "Serial Killers" Loose on Cancer», New York Times, August 2, 2016.)

22. Лекарственное название этого CAR-T средства – аксикабтаген силолейсел.

1. Еще одной ранней терапией из эпохи «доказательства концепции», одобренной за год до ипилимумаба, было средство для терапии дендритными клетками, разработанное компанией Dendreon. Лекарство, получившее название сипулейцел-T, не добилось коммерческого успеха.

2. Частичный список веществ, блокирующих PD-1, начинается с пембролизумаба (коммерческое название «Кейтруда», разработан Merck, одобрен в 2014 году) и ниволумаба (коммерческое название «Опдиво», разработан Bristol-Myers Squibb, одобрен в 2015 году). Вскоре после этого появились и лекарства, блокирующие «секретное рукопожатие» со стороны опухоли (PD-L1). Среди них – атезолизумаб (коммерческое название «Тесентрик», разработан Genentech и Roche, одобрен FDA в 2017 году) и дурвалумаб (коммерческое название «Имфинзи», разработан AstroZeneca и Medlmmune, одобрен в 2018 году).