Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

3. В письме, опубликованном в мае 2018 года в New England Journal of Medicine, сообщалось о категории пациентов, опухоли которых росли, а не уменьшались, во время второй стадии клинического испытания ингибитора контрольных точек PD-1 ниволумаба («Опдиво»). У этих пациентов была агрессивная и сравнительно редкая форма рака, поражающая T-лимфоциты; она называется T-клеточным лейкозом/лимфомой взрослых (ATLL). Lee Ratner et al., «Rapid Progression of Adult T-Cell Leukemia – Lymphoma After PD-1 Inhibitor Therapy», letter to the editor, New England Journal of Medicine, 2018, 378: 1947–1948.

4. Если пользоваться метафорой битвы, то блокирование этой контрольной точки говорит армии наращивать численность, вооружаться и готовиться к битве. А вот PD-1/PD-L1 – это контрольная точка, которая применяется уже позже, в непосредственной близости, когда армия T-лимфоцитов уже мобилизована и готова.

5. Иммунологи сейчас разделяют взаимодействие между иммунной системой пациента и его опухолью на три широкие категории: «горячая, холодная и прохладная». Категории полезны для описания того, как различные типы опухолей и иммунные системы по-разному взаимодействуют между собой; для каждого из этих сочетаний требуется свое лекарство или комплекс лекарств.

«Горячие» опухоли – это те, которые легче всего распознаются T-лимфоцитами. Под микроскопом можно увидеть, как они собираются вокруг опухоли и проникают внутрь («инфильтрирующие опухоль лейкоциты»). Они добираются до нужного места, а после этого почему-то не выполняют оставшуюся часть задачи – атаковать и убить опухоль. Кроме того, эти горячие опухоли, возможно, имеют в своем распоряжении различные способы «утомления» T-лимфоцитов, после которого они уже не могут быть «реактивированы». (Не забывайте, что в иммунной системе есть различные меры безопасности, предохранители и таймеры, которые не дают каждой иммунной реакции превратиться в аутоиммунный кошмар; даже эффективным вакцинам требуется «обновление», чтобы снова активировать T-клеточный ответ.) В результате они присутствуют в опухоли, но слишком истощены, чтобы атаковать. Многие из этих опухолей появляются в тех местах организма, которые чаще всего подвергаются воздействию канцерогенов – солнечного света, сигаретного дыма и так далее. Среди них – раки кожи (меланома), легких (мелкоклеточная и немелкоклеточная карцинома) и органов, которым приходится иметь дело с высокой концентрацией чужеродных веществ (мочевого пузыря, почек и кишечника). Для ДНК, которая занимается копированием себя, эти канцерогены напоминают постоянную бомбардировку. Если вы пытаетесь записать рецепт, а в вас непрерывно кидают мячики для гольфа, вы с немалой вероятностью наделаете ошибок. В клетках эти «ошибки» становятся мутациями, и, как и можно было предположить, раки, которые появляются в органах, ближе всего взаимодействующих с канцерогенами, характеризуются самым большим количеством «ошибок» в ДНК и, соответственно, едва ли не самым высоким уровнем мутаций. Мутации (по этим или другим генетическим причинам) делают их очень хорошо заметными для иммунной системы, то есть «горячими». То, что иммунная система распознает их, но не убивает, означает, что происходит еще что-то – какой-то трюк, который позволяет им выживать, несмотря на повышенное внимание. В некоторых случаях этим трюком является экспрессируемый опухолью лиганд PD-L1, так что эти опухоли с наибольшей вероятностью выделяют PD-L1, «секретное рукопожатие», которое говорит иммунитету «не обращай на меня внимания», несмотря на все антигены. Соответственно, именно эти типы опухолей дают наибольшую реакцию на ингибиторы контрольных точек (PD-1 или PD-L1). Сейчас это, можно сказать, «удачные» типы опухолей, которые с наибольшей вероятностью реагируют на существующие иммунотерапевтические лекарства – и, когда они реагируют, результаты бывают потрясающими. Именно для опухолей этого типа онкологи уже не боятся использовать слово излечение.

Совсем другую проблему ставят перед нами «холодные» опухоли. Иммунная система практически никак не реагирует на эти опухоли. Под микроскопом может даже сложиться впечатление, что у нас вообще нет никакой иммунной системой, поэтому онкологи иногда называют холодные опухоли «иммунными пустынями». Эти опухоли по разным причинам менее заметны (или вообще незаметны) для T-лимфоцитов. В отличие от своих горячих «кузин», многие – но не все – холодные опухоли не отличаются большим количеством мутаций и антигенов, то есть они не выдают своего существования иммунной системе, выделяя явно чужеродные антигены. В этом случае могут использоваться иммунотерапии, которые «разогревают» опухоль и делают ее более видимой (более антигенной), например, атака опухоли вирусом, который помечает ее чужеродными антигенами. Холодные опухоли могут использовать и другие уловки, которые не дают T-лимфоцитам эффективно распознавать их. Это могут быть аспекты микросреды опухоли – маленького мирка, созданного самой опухолью, – где молекулы различными способами отключают или подавляют полную иммунную реакцию (такую опухолевую микросреду называют «супрессивной»). Большую часть опухолевой массы составляет не сам рак, а компоненты микросреды опухоли. И в такой обстановке T-лимфоциту добиться успеха довольно трудно.

Природа консервативна – в том плане, что она не склонна создавать сложные системы, когда простые варианты вполне успешны. В общем говоря, именно по этой причине большинство холодных опухолей не реагируют на ингибиторы контрольных точек: им с наименьшей вероятностью требуются «секретные рукопожатия» вроде PD-1, чтобы выживать и добиваться успеха. Их малый мутационный профиль и без того делает их плохо видимыми для иммунной системы. Если опухоль не пользуется никакими контрольными точками, то ингибитор никак не изменит ситуацию.

Так что, как вы уже поняли, холодные опухоли плохо реагируют на существующие ингибиторы контрольных точек, применяемые в одиночку, а некоторые типы не реагируют вообще. Чтобы понять, почему, полезно подумать об этих опухолях с точки зрения эволюции. Если мутировавшая клетка очевидна для иммунной системы, иммунная система видит ее и убивает. Чем больше она мутирует, тем очевиднее становится и тем меньше вероятность, что она выживет и перерастет в то, что мы называем раком – если, конечно, она одновременно не разовьет в себе какую-нибудь уловку, который компенсирует ее заметность. Одна из подобных уловок – PD-L1. А вот холодным опухолям никакие дополнительные ухищрения не нужны.

Третий тип опухолей обычно называют «прохладным», хотя это и не самое удачное название. Эти опухоли распознаются иммунной системой, она собирает против них армию Т-лимфоцитов. Но затем по какой-то причине атака просто не происходит. Т-лимфоциты не инфильтрируют и не уничтожают опухоль. Иммунологи иногда сравнивают эту ситуацию с армией, которая услышала боевой клич, собралась вокруг замка, но не может пересечь ров. В эту категорию входят самые разные раковые опухоли и типы мутаций, и будет неверным искать сходство этих раков по какому-то единому фактору. Название «прохладный» вовсе не означает автоматически, что эти опухоли успешно избегают иммунной атаки благодаря какому-то усреднению или объединению «горячих» и «холодных» свойств, хотя в каком-то смысле это и может быть верным. Лучше всего считать, что у этих опухолей уникальный профиль иммунной обороны, который помогает им выживать и процветать, даже не будучи полностью невидимыми для иммунной системы. В эту категорию входят многие – но не все – железистые опухоли. Впрочем, куда чаще важно не то, где эти опухоли развиваются, а их типичные признаки.