Светлана Подымова - Болезни печени

Желчь – основной физиологический путь экскреции меди из печени. У здорового взрослого с желчью выделяется 1,2–1,7 мг/сут меди, а при болезни Вильсона – Коновалова – 0,6 мг/сут. Известно, что билиарный цирроз или атрезия желчных протоков, а также холестаз любой другой этиологии могут вызвать значительную задержку меди. Важно отметить, что уровень церулоплазмина у этих больных остается нормальным. Некоторые авторы постулируют гипотезу, что генетический дефект при болезни Вильсона–Коновалова обусловлен ослаблением билиарной экскреции меди и, возможно, ответствен за отложение меди в тканях. Патоморфологический механизм нарушения обмена меди нуждается в уточнении.

В начале заболевания, когда клинические признаки отсутствуют (I стадия), медь накапливается экстрализосомально, в цитозоле печеночных клеток. Медь, связанная с SH–группами цитозольных протеинов, затрудняет секрецию гепатоцитами белков и триглицеридов.

Этим объясняется довольно ранний стеатоз гепатоцитов и появление телец Маллори у больных гепатоцеребральной дистрофией.

Во II стадии медь перераспределяется из цитозоля в лизосомы гепатоцитов. Часть ее поступает в кровь. Билиарная экскреция меди понижается, что связано с низкой специфической активностью лизосом. Медь, сконцентрированная в лизосомах, вызывает переокисление липидов и повреждение лизосомальных мембран с последующим выходом вредных кислых гидролаз в цитоплазму гепатоцитов. В этой стадии наблюдаются некроз гепатоцитов, развитие хронического гепатита и гемолитической анемии.

В III стадии болезни усиленное накопление меди в печени приводит к фиброзу и циррозу печени. Повышенное накопление меди в головном мозге, роговице, дистальных отделах почечных канальцев приводит к развернутой картине болезни с характерными клиническими симптомами.

Основными являются симптомы поражения печени и ЦНС. Печень в первую очередь подвергается токсическому воздействию меди. Неврологические проявления болезни чаще всего приходятся на возраст от 11 до 25 лет, а поражение печени у тех же больных имеется в 5–6–летнем возрасте и даже раньше. Поражение печени может долгие годы оставаться бессимптомным или иметь стертую клиническую картину, поэтому заболевание чаше диагностируется лишь при появлении неврологической симптоматики. На начальной стадии болезни изменения в печени неспецифические – мелко– и среднекапельная жировая дистрофия, некрозы единичных гепатоцитов, перипортальный фиброз.

Далее поражение печени при гепатоцеребральной дистрофии протекает как хронический гепатит высокой степени активности с желтухой, высоким уровнем аминотрансфераз, гипергаммаглобулинемией. При прогрессировании процесса развивается цирроз печени с портальной гипертензией и печеночной недостаточностью. Болезнь Вильсона–Коновалова может десятилетиями проявляться признаками цирроза печени, часто с указанием на заболевания циррозом печени у других членов семьи.

Правильной диагностике способствуют выявление кольца Кайзера–Флейшера, исследование активности церулоплазмина, биопсия печени.

Фульминантная печеночная недостаточность – редкое и наиболее неблагоприятное проявление гепатоцеребральной дистрофии. Развивается у подростков и молодых пациентов. Клиническая картина аналогична другим этиологическим формам фульминантной печеночной недостаточности. Часто ей сопутствует гемолитическая анемия, связанная с массивным освобождением меди из печени. В отличие от острых вирусных и токсических поражений печени повышение активности аминотрансфераз не столь резко выражено. Повышено содержание меди в сыворотке крови.

При гистологическом исследовании выявляются микровезикулярная жировая дистрофия печени, коагуляционные некрозы гепатоцитов.

Единственным эффективным методом лечения является трансплантация печени.

Существует еще абдоминальная форма Керара, при которой поражение печени преобладает на всем протяжении болезни и рано осложняется печеночной недостаточностью [Подымова С.Д., Яснова Н.Н., 1983, 1995]. Постоянное наличие больших количеств несвязанной меди в сыворотке крови и повышенное отложение ее не только в печени, но и в других органах, приводят к повреждению головного мозга, роговицы, почек, скелета, гемолизу эритроцитов.

Среди неврологических симптомов следует выделить флексорно–экстензорный тремор. Его выраженность колеблется от едва заметного дрожания рук до трясения всего тела. Тремор усиливается при волнении и целенаправленных действиях. Умеренный тремор у ряда больных может иметь акцент на одной стороне. Тремор пальцев вытянутых рук типичный, «порхающий».

Мышечная дистония в большей или меньшей степени отмечается у всех больных. Неврологические симптомы дрожательно–ригидной формы демонстрируют различные сочетания тремора и ригидности. Кроме того, определяют гипомимию, гиперсаливацию, затрудненную монотонную речь, снижение интеллекта. Акинетико–ригидная форма сопровождается ярко выраженным ригидным синдромом, затрагивающим различные группы мышц. В развернутой стадии болезни выявляется характерный гиперкинез по типу «бьющихся крыльев», к которому могут присоединиться интенционный компонент, дизартрия и дисфагия, мозжечковые расстройства, миоклонии. Отмечаются гиперсаливация, макроглоссия, снижение интеллекта. Без специфической терапии нарастание симптоматики приводит к выраженным контрактурам, обездвиженности, грубой деменции.

Поражение почек при гепатоцеребральной дистрофии проявляется периферическими отеками, микрогематурией, незначительной протеинурией, повышением концентрации креатинина сыворотки крови. Как ранний симптом может наблюдаться макро– и микрогематурия. Характерны канальцевые нарушения: аминоацидурия, глюкозурия, фосфатурия, микрогематурия. Наиболее часто в моче обнаруживают треонин, тирозин, лизин, валин, фенилаланин.

Острый внутрисосудистый гемолиз часто осложняет течение болезни Вильсона–Коновалова, у 15% больных могут наблюдаться его клинические проявления. Гемолиз обычно временный, проходит самостоятельно, предшествуя ярким клиническим признакам поражения печени в течение нескольких лет. Дифференцируют его от несфероцитарной, Кумбс–отрицательной гемолитической анемии. Иногда острый гемолиз может наблюдаться одновременно с острой печеночной недостаточностью. Смерть в этих случаях наступает от острой печеночной и почечной недостаточности. Предполагается влияние больших количеств свободной меди в плазме на мембраны эритроцитов и гемоглобин.