Владимир Цыркунов - Клещевые инфекции в Беларуси

Наиболее часто (в 54,7%) случаев вирус из образцов крови инфицированных может быть выделен в первые 1–4 дня после укуса клещами. На 5–10–й день после укуса вероятность выделения вируса из крови снижается – до 9,6% случаев, а на 11–20–й день снова возрастает – до 25,0%. По истечении 20 дней и более вирус выделяется снова с низкой частотой – в 6,3% случаев. Такая особенность изоляции вируса из крови инфицированных лиц во времени отражает волнообразный характер вирусемии. Следовательно, наблюдаемые в клинике случаи двухволновой лихорадки острого КЭ также могут быть ассоциированы с более выраженной двухволновой вирусемией в крови инфицированных. В острой вирусной инфекции проявление лихорадки – повышение температуры, боли и слабость – это результат процессов аутокринно–паракринной активации иммунокомпетентных клеток – натуральных киллеров, макрофагов, нейтрофилов, Т– и В–лимфоцитов – цитокиновыми медиаторами иммунитета (интерферонами, интерлейкинами) с участием ЦНС и является начальной стадией системной реакции организма на проникновение возбудителя инфекции – чужеродных вирусных антигенов. Очевидно, первая волна лихорадки КЭ связана с развитием первой волны висцеральной вирусемии с репликацией ВКЭ в лейкоцитах, подкожных, эпителиальных клетках и, наконец, взаимодействием вируса в крови с иммунной системой макроорганизма. Одновременно, как это следует из появления первых симптомов поражения нервной системы, можно предполагать, что вирус начинает реплицироваться также в клетках периферической нервной системы, распространяясь в организме гематогенным, лимфогенным и/или нейрогенным путем. Проникновение и репликация вируса в спинномозговых нервах, клетках спинного мозга и далее в клеточных структурах шейной, затылочной зон головного мозга проявляются в виде развивающихся менингеальных и иногда очаговых симптомов клещевого энцефалита. В том случае, если репликация вируса в нервной системе, в структурах мозга в пределах целостной структуры гематоэнцефалического барьера занимает достаточно длительное время, цитолиз инфицированных клеток и исполнительные механизмы клеточно–гуморального иммунитета могут в значительной мере ингибировать висцеральную инфекцию и подавить вирусемию в периферической крови. Новая волна подъема вирусемии в крови и соответствующая повторная лихорадка у пациента тогда могут быть связаны с нарушениями структуры гематоэнцефалического барьера в результате развития вирусной инфекции в тканях мозга. По–видимому, повреждение нативной структуры барьера и рост его проницаемости для вируса ассоциируются с значительными нарушениями тканевых структур мозга в результате интенсивной репликации вируса в них. В этом случае вирус, размножившийся в мозге в значительных концентрациях, снова попадает в кровь, интенсивно реплицируется в интактных клетках крови, вызывает новую волну вирусемии в крови и может снова усилить активацию иммуноцитов, индукцию плейотропных цитокинов и инициировать еще одну волну лихорадки с выраженным менингеальным синдромом.

Такая волнообразная модель вирусемии и лихорадки острого КЭ согласуется с неоднородностью и изменчивостью нейропатогенных свойств штаммов ВКЭ из природного клещевого пула. Репликация части штаммов вируса ограничивается только висцеральной инфекцией. Другая часть штаммов вируса также в той или иной мере способна реплицироваться, в основном в клетках периферийной нервной системы. Только небольшая часть природной популяции вируса способна инфицировать определенные отделы головного мозга. Висцеральная лихорадочная инфекция КЭ, ограниченная репликацией вируса вне ГЭБ, протекает с одной лихорадкой. Нейровирулентные высокопатогенные штаммы ВКЭ также вызывают развитие инфекции с одной продолжительной лихорадкой, но в более тяжелой форме. В этом случае развитие инфекции в мозге и разрушение ГЭБ происходят достаточно быстро. Поэтому ко времени распространения вируса из мозга репликация вируса в лейкоцитах, по–видимому, еще не успевает ингибироваться в значительной мере, и вирусемия во всем организме и в крови поддерживается на более высоком уровне продолжительное время. Лишь в случае легкой и среднетяжелой нейроинфекции, вызванной только слабо нейроинвазивными штаммами ВКЭ, можно ожидать продолжительного проникновения в мозг и медленной репликации вируса в клетках мозга внутри границ гематоэнцефалического барьера. Можно предполагать, что при затяжном развитии нейроинфекции первоначальная вирусемия в периферической крови успевает подавляться, первая лихорадка спадает и становится возможной новая волна вирусемии в крови за счет репликации вируса в мозге и новая волна лихорадки у больного.

До сих пор нет специальных публикаций по клиническому изучению вирусемии, кинетики и механизма реакций клеточно–гуморального иммунитета ВКЭ–инфекции с генотипированием иммуноцитов и с анализом индукции цитокиновых медиаторов иммунитета. Результаты более ранних исследований основных аспектов иммунного ответа при клещевом энцефалите установили, что на начальных стадиях инфекции ВКЭ репродуцируется в иммуноцитах и органах системы иммунитета и локализуется в них также в дальнейшем при персистентной инфекции. Выраженный тропизм персистирующего ВКЭ к лимфоидным органам, длительная персистенция в ткани селезенки и лимфатических узлов при бессимптомной инфекции и хроническом энцефалите доказаны в эксперименте.

При остром КЭ относительное и абсолютное содержание Т–лимфоцитов в крови снижено. Дефицит Т–клеток выявляется уже в первые дни болезни и постоянно сохраняется в течение первых двух недель. Полная нормализация относительного содержания Т–лимфоцитов происходит позже, в периоде реконвалесценции инфекции через 3 месяца. Функция В–лимфоцитов при острой инфекции не нарушена. Отмечены активная пролиферация В–клеток и 2–кратное повышение их содержания в периферической крови с нормализацией к концу 3–го месяца. Избирательное поражение Т–системы иммунитета при остром КЭ исследователи связывают с размножением вируса в тимусе. Глубина вирусиндуцированной депрессии Т–иммунитета и ее продолжительность прямо коррелируют с тяжестью клинического течения острого КЭ. У большинства больных развивается вторичный иммунодефицит с преимущественным снижением количества лимфоцитов фенотипа CD 3и CD 4.

Отражением состояния активного функционирования В–системы иммунитета при острой инфекции служат показатели экспрессии вирусспецифических антител, в основном, против структурного Е антигена. Антитела класса IgM к ВКЭ выявляются с 4–го дня болезни, переключение синтеза ранних антител класса IgM на противовирусные антитела класса IgG отмечается примерно на 21–й день болезни с дальнейшим нарастанием титра последних. Уровень антител IgM сохраняется высоким в течение 3–х месяцев, затем снижается, однако эти антитела могут выявляться и спустя 3 года у пациентов с персистентной хронической инфекцией. У пациентов, выздоровевших после острой инфекции, вируснейтрализующие антитела обычно сохраняются в течение десятилетий, антигемагглютинины – 3–4 года, а комплементсвязывающие антитела – 1–6 лет. Титр антител в ликворе больных КЭ ниже, чем в крови, с коэффициентом корреляции, равным около 0,72.