Ирина Якутенко - Вирус, который сломал планету. Почему SARS-CoV-2 такой особенный и что нам с ним делать

SARS-CoV-2 — респираторный вирус, то есть он поражает прежде всего дыхательные пути («респираторный» в переводе с английского означает «дыхательный»). Именно там находятся основные входные ворота — клетки, внутрь которых вирусная частица может пробраться для размножения (вопреки распространенному мнению, SARS-CoV-2 инфицирует только определенные типы клеток, а не все подряд). В главе «Как устроен коронавирус» мы уже обсуждали, что клетка подходит паразиту, если на ее поверхности есть определенные белки, при помощи которых он проникает под мембрану. Клетки, у которых этих белков нет, для вируса недоступны (за одним исключением — но об этом ниже). Главный из таких белков — рецептор ACE2. Он входит в большую систему, регулирующую кровяное давление. ACE2 (по-русски ангиотензин-превращающий фермент 2) откусывает одну аминокислоту от пептида {20} 20 Пептидами принято называть короткие белки. Впрочем, иногда это слово или его вариант «полипептид» используется как полный синоним белка. под названием ангиотензин II, который отвечает за сужение сосудов. В результате тот превращается в пептид ангиотензин (1–7), выполняющий противоположную задачу — расширять просвет сосудов. Логично, что белка ACE2 (и его антагониста ACE, который делает ангиотензин II из предшественника ангиотензина I) много на клетках внутренней поверхности кровеносных сосудов — эндотелии. Кроме того, ACE2 присутствует в клетках легких, сердца, кишечника, почек, половых путей. Что именно он там делает — до конца не ясно, и пока у нас нет убедительных данных, которые бы показывали, что наличие доступных для коронавируса клеток в этих органах как-то влияет на патогенез COVID-19.

Еще два белка, которые необходимы SARS-CoV-2 для проникновения, — это протеазы фурин и TMPRSS2. После того как спайк-белок вируса связывается с рецептором ACE2, они расщепляют его в определенном месте. Отрезанный «хвостик» S-белка уплывает, а оставшийся фрагмент меняет форму, подтягивая вирусную частицу ближе к мембране и облегчая слияние. Вирус может забраться в клетки и без этого шага, но работа протеаз многократно увеличивает эффективность заражения. А значит, клетки, которые несут на своей поверхности одновременно и ACE2, и TMPRSS2 или фурин, должны поражаться легче остальных. Ученые проанализировали, на поверхности каких клеток встречаются и ACE2, и TMPRSS2, только в апреле 2020 года — спустя четыре месяца после начала эпидемии. И неожиданно оказалось, что клетки, в которых больше всего этих белков {21} 21 На самом деле авторы не оценивали количество собственно белков. Они анализировали, сколько в клетках РНК, с которых эти белки синтезируются. Хотя часто эти два параметра совпадают, для окончательной уверенности необходимо показать, что на поверхности изученных клеток действительно одновременно присутствуют оба белка. Но сделать это технически намного сложнее, чем определить, есть ли в клетках РНК, соответствующая тому или иному белку. , находятся вовсе не в легких, а в носу [92] W. Sungnak et al. , «SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes», Nat. Med. , vol. 26, no. 5, pp. 681–687, May 2020. . ACE2 и TMPRSS2 активно синтезируются производящими слизь бокаловидными клетками и клетками реснитчатого эпителия, которые колеблются и продвигают слизь из глубины ноздри наружу. По мнению авторов, этот факт может указывать, что носовые ходы — магистральный путь, по которому вирус проникает в организм. А сопли могут быть передаточной средой, в которой SARS-CoV-2 путешествует от человека к человеку. В легких ACE2 и TMPRSS2 одновременно присутствуют в том числе на поверхности клеток, из которых впоследствии синтезируются клетки-реснички, выводящие из органа слизь и грязь [93] S. Lukassen et al. , «SARS-CoV-2 receptor ACE 2 and TMPRSS2 are primarily expressed in bronchial transient secretory cells», EMBO J. , vol. 39, no. 10, May 2020. . Если вирус все-таки поражает их, больные, у которых это произошло, теряют важный инструмент борьбы с вирусом — подробнее об этом через несколько абзацев.

Потенциально важную роль носа в инфицировании коронавирусом позже подтвердила еще одна группа исследователей, заражавшая различные клетки дыхательных путей в культуре [94] Y. J. Hou et al. , «SARS-CoV-2 Reverse Genetics Reveals a Variable Infection Gradient in the Respiratory Tract», Cell , May 2020. . Ученые выяснили, что «липучесть» коронавируса постепенно падает от верхних дыхательных путей к нижним: эффективнее всего он инфицирует клетки в носу, затем идут клетки глотки, потом бронхов и дальше бронхиол. Альвеолы легких вирус поражает наименее охотно. При этом тяжелое течение COVID-19 связано с размножением вируса именно в легких. Кажущееся противоречие разрешает гипотеза {22} 22 Это далеко не единственное объяснение, почему у одних людей COVID-19 переходит в тяжелую форму, а другие даже не замечают, что чем-то переболели. Скорее всего, сценарий развития болезни определяют сразу несколько факторов, играющих «за» или «против». Ниже мы обсудим многие из них. об исходном месте, через которое SARS-CoV-2 проникает в организм. Если это нос или верхние дыхательные пути, высока вероятность, что симптомы будут слабыми или средневыраженными. Защитные клетки-соглядатаи заметят вирус, сообщат о нем основным «бойцам» иммунной системы, и те успеют настроить оружие точно под этого возбудителя. Если же человек вдохнул достаточную для инфицирования дозу сразу в легкие и вирус начал размножаться там, у иммунной системы не будет времени развернуть полноценную атаку. Пока она будет раскачиваться, вирус успеет сильно размножиться, спровоцировав патологическую гиперактивацию иммунитета — цитокиновый шторм. Это один из главных факторов, который приводит к тяжелым последствиям коронавирусной инфекции. Ниже мы будем много говорить о нем.

Впрочем, с носом не все так просто. Хотя in vitro ученые обнаружили и ACE2, и TMPRSS2 на всех клетках его слизистых, «живые» эксперименты показали, что SARS-CoV-2 заражает только клетки реснитчатого эпителия. То есть одного лишь пространственного совпадения протеазы и ACE2 недостаточно, и для успешного инфицирования имеют значение и другие факторы (скажем, соотношение ACE2 и TMPRSS2 или присутствие еще какого-то белка). Стремительное появление зачастую противоречащих друг другу данных очень характерно для нынешней коронавирусной эпидемии. До сих пор ученые забивали на исследования простудных заболеваний не в последнюю очередь потому, что такие исследования гласно и негласно считались неважными: на них было трудно получить деньги, а результаты почти гарантированно нельзя было опубликовать в престижных журналах. И когда глобальную пандемию вызвал именно простудный вирус, мир оказался беззащитен и несколько месяцев тыкался вслепую, пытаясь срочно разобраться в патогенезе COVID-19 и подобрать лечение. Эти метания и отсутствие твердых знаний стоили жизни тысячам людей. Возможно, эта жертва изменит устоявшиеся практики финансирования науки, когда спонсируются главным образом мейнстримовые темы. Поиск под фонарем в краткосрочной перспективе, безусловно, более многообещающ, однако он приводит к тому, что гигантские и потенциально очень опасные черные дыры за пределами узкого освещенного грантами участка остаются совершенно неизученными.