Ирина Якутенко - Вирус, который сломал планету. Почему SARS-CoV-2 такой особенный и что нам с ним делать

Надежных способов предсказать, кто из больных с синдромами средней выраженности в результате попадет в отделение интенсивной терапии, а вероятно и на ИВЛ, пока не существует, потому что мы до конца не понимаем, что именно и в какой момент начинает идти не так. Но сегодня благодаря технологиям обработки больших данных и машинному обучению мы можем подойти к этому вопросу как бы с обратной стороны и сначала вычленить какие-то характерные биохимические маркеры, появляющиеся у людей, которые переходят в тяжелую и критическую фазы, а уже потом, глядя на эти вещества, попытаться понять, какие именно процессы в организме развиваются неправильно. Именно так поступила коллаборация биоинформатиков и медиков, скормившая компьютеру данные анализов 375 пациентов из уханьского госпиталя, куда привозили много тяжелых больных [188] L. Yan et al. , «An interpretable mortality prediction model for COVID-19 patients», Nat. Mach. Intell. , vol. 2, no. 5, pp. 283–288, May 2020. . На основе этой информации разработанная учеными модель обнаружила три показателя, определенные значения которых позволяют с вероятностью выше 90 % предсказать (за десять дней до того, как это произойдет), что конкретный пациент окажется в реанимации.

Первый — это повышенная концентрация фермента лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Он катализирует крайне важную для биохимии клетки реакцию превращения молочной кислоты в пировиноградную и обратно. Лактатдегидрогеназа в большом количестве присутствует во всех клетках организма, поэтому при массированной клеточной гибели в плазме крови оказывается очень много этого фермента. В отличие от многих других обязательно присутствующих в клетках ферментов, ЛДГ весьма стабильна, так что именно ее используют в качестве маркера тканевых повреждений. Второй параметр — высокочувствительный тест на С-реактивный белок (СРБ). Этот тест, в числе прочего, характеризует вялотекущее воспаление в стенках сосудов — процесс, считающийся одной из главных причин сердечно-сосудистых заболеваний. При развитии ОРДС значимые показатели в высокочувствительном тесте на СРБ предсказывают плохой прогноз. Третий показатель — низкое содержание лимфоцитов в периферической крови. Исследования SARS и MERS показали, что при заметном повреждении альвеол легких множество лимфоцитов {34} 34 Конкретно речь идет о CD4- и CD8-клетках, то есть Т-хелперах и Т-киллерах соответственно. активируются и направляются именно туда, чтобы бороться с врагом. Эти наблюдения могут указывать, что правильная и своевременная активация именно клеточной ветви иммунитета, к которой относятся лимфоциты (а не только гуморальной составляющей, к которой принадлежат антитела), может, хотя бы в некоторых случаях, иметь решающее значение для подавления COVID-19.

К сожалению, у работы есть существенный недостаток, который не позволяет широко применять ее результаты. Параметры, которые анализировали авторы, мягко говоря, не являются специфичными именно для COVID-19. Использованные в работе клинические данные были собраны с начала января по начало февраля. В то время медики и ученые очень мало понимали про патогенез коронавирусной инфекции, поэтому большинству поступающих пациентов делали лишь стандартный анализ крови. С тех пор наблюдения позволили вывести целый ряд параметров, завышенные значения которых указывают на возможный неблагополучный сценарий: D-димер, ферритин, сердечный тропонин, протромбин, количество тромбоцитов (маркеры повышенной свертываемости крови и тромбозов), КФК, АСТ, АЛТ, креатинин (маркеры нарушения работы печени). Возможно, в будущем, на основе этих куда более прицельных маркеров при помощи машинного обучения и программ по анализу больших данных удастся разработать алгоритм, предсказывающий по характерному изменению параметров и сочетанию таких изменений, кто из пациентов рискует оказаться в палате реанимации. С клинической точки зрения это крайне важно: врачи могут сильно заранее понять, за кем из пациентов нужно смотреть внимательнее, хотя внешне их симптомы и не отличаются от симптомов остальных больных. Если у нас появятся эффективные препараты, их, видимо, нужно будет в первую очередь давать именно этим пациентам. У любых лекарств есть нежелательные побочные эффекты, и давать их всем пациентам с COVID-19 неправильно, ведь большая часть поправится и без медикаментов, а значит, переусердствовав с лекарствами, мы создаем риск развития негативной реакции без веского на то основания.

Из-за того что в работе выбраны неспецифичные исходные параметры, для ученых она тоже оказалось менее ценной, чем могла бы, так как обнаруженные маркеры указывают только на симптомы плохого сценария, а не на его причины. Это не удивительно, так как глобально авторы «искали под фонарем», анализируя только параметры с уже известной клинической значимостью. Но сам подход поиска причин по анализу следствий тем не менее может оказаться весьма перспективным. Для того чтобы вычислить неизвестные сломавшиеся механизмы, необходимо исследовать гораздо больше самых разных маркеров, а не только те, что учитываются в стандартных анализах крови. И уже в августе ученые из знаменитого американского госпиталя Маунт-Синай опубликовали работу, в которой выявили, что риск тяжелого течения и смерти от COVID-19 хорошо коррелирует с уровнями нескольких провоспалительных цитокинов, а именно IL-6, IL-8 и TNF-α [189] D. M. Del Valle et al. , «An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival», Nat. Med. , Aug. 2020. . Авторы показали, что характерные изменения содержания этих веществ предсказывают вероятность неблагоприятного развития болезни независимо от других клинических характеристик: сопутствующих патологий, уровней D-димера, C-реактивного белка, ферритина и прочих биохимических параметров, о которых мы говорили в предыдущем абзаце.

И хотя напрямую вывод о неконтролируемом воспалении как первопричине тяжелых последствий COVID-19 из этой работы сделать нельзя — для этого нужны дополнительные исследования, — сами авторы рассматривают его как вероятную гипотезу, на основании которой можно искать новые подходы к лечению коронавирусной инфекции, а именно блокировать выделение «нехороших» цитокинов у пациентов с опасными значениями провоспалительных медиаторов. Небольшие предварительные работы, в которых медики давали больным препараты, устраняющие те или иные из подозреваемых цитокинов, показывают обнадеживающие результаты [190] X. Xu et al. , «Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab», Proc. Natl. Acad. Sci. , vol. 117, no. 20, pp. 10970–10975, May 2020. , [191] G. Gritti et al. , «IL-6 signalling pathway inactivation with siltuximab in patients with COVID-19 respiratory failure: an observational cohort study», medRxiv , p. 2020.04.01.20048561, Jan. 2020. . Если гипотеза исследователей из Маунт-Синай верна, для максимальной эффективности подобной терапии необходимо определить, в какой момент следует начинать лечение, чтобы оно оказалось максимально действенным. Условно говоря, если дать препараты слишком поздно, когда провоспалительные медиаторы уже синтезируются вовсю, эффекта не хватит. А если начать терапию рано, искусственно вызванный недостаток цитокинов может ухудшить прогноз.