Евгений Иринин - Холестериновый атеросклероз, или Как предупредить инфаркт. Немного о гипотезах старения нашего организма

Что происходит по мере усиления ишемии? Аэробный синтез АТФ осуществляется в основном за счет СЖК, но, как мы уже отмечали, такой путь требует больших затрат кислорода и в условиях развития ишемии становится метаболически все более невыгодным, и поэтому происходит дальнейшее накопление недоокисленных жирных кислот, что нарушает работу митохондрий и выработку АТФ. В условиях развивающейся гипоксии глюкоза расщепляетcя преимущественно путем анаэробного гликолиза, когда конечный продукт гликолиза – пируват – не вовлекается в цикл Кребса, а превращается в лактат (молочная кислота). Поясним сказанное. Суть в том, что если сама реакция образования пирувата не зависит от наличия кислорода, то дальнейшая судьба образовавшегося пирувата полностью определяется кислородом. В нормальных условиях пируват поступает в митохондрии, и в результате всех происходящих там процессов вырабатывается, как мы отметили, 38 молекул АТФ из одной молекулы глюкозы.

При развитии тяжелой ишемии (окклюзия коронарной артерии) включается анаэробный гликолиз, который становится единственным источником образования АТФ. В условиях энергодефицита кардиомиоцит начинает использовать глюкозу из эндогенного гликогена, однако запасы гликогена в кардиомиоците ограничены, и возникает необходимость активации резервных путей образования АТФ. Таким «спасительным» путем образования АТФ и является анаэробный гликолиз. Хотя при анаэробном расщеплении одной молекулы глюкозы образуется всего лишь две молекулы АТФ (почти в 20 раз меньше, чем при полном сгорании глюкозы в цикле Кребса), тем не менее этот компенсаторный механизм имеет большое значение при ишемии. Образующееся при анаэробном гликолизе небольшое количество АТФ используется в основном для энергетического обеспечения процессов возбуждения, автоматии и проводимости миокарда. Однако функция сократительного аппарата сердечной мышцы при этом резко падает , уменьшается количество связей-мостиков между миозиновыми и актиновыми нитями и уменьшается зависящая от них сила сокращения. Тем не менее происходит определенная адаптация к гипоксии, продолжается частичная поставка энергии и сердце продолжает работать. Однако такая адаптация ограничена во времени.

Объясняется это прежде всего тем, что конечным продуктом гликолиза в отсутствии кислорода является лактат. Если при доступе кислорода лактат можно окислять до конца, то острая гипоксия создает условия, при которых содержание лактата значительно возрастает. Избыток лактата формирует тканевый лактатацидоз , который разобщает окислительное фосфорилирование (вспомним, что это основной процесс образования АТФ) и вызывает ряд других негативных явлений.

В этой связи вспомним о мышечных болях, возникающих после интенсивных физических нагрузок. Чем они обусловлены? При интенсивной физической нагрузке клетки организма не успевают насытиться кислородом и начинает включаться анаэробный гликолиз, который, как мы отметили, сопровождается образованием молочной кислоты – токсического соединения для мышечных клеток. Появляются мышечные боли.

Таким образом, адаптация по рассмотренному механизму лимитирована, поскольку гипоксия усиливает гликолиз, гликолиз же порождает ацидоз, ацидоз тормозит гликолиз. Порочный круг! На этой стадии гипоксии в клетке формируется настоящий дефицит АТФ : аэробный механизм не работает из-за кислородного дефицита, анаэробный – из-за ацидоза. В кардиомиоците нарушаются все АТФ-зависимые процессы. Резкое снижение выработки АТФ, клеточный ацидоз лежат в основе нарушения работы миокарда и развития его инфаркта. В некоторых случаях, когда уровень выработки АТФ снижается до 10% от нормы, эти процессы могут приобрести необратимый характер, вызвать некроз клеток миокарда и привести к инфаркту.

Так в упрощенном виде выглядит картина энергообеспечения нашего миокарда в условиях ишемии. Выше мы достаточно подробно рассмотрели работу актомиозинового комплекса, обеспечивающего сократительную способность сердечной мышцы. В этой связи интересно отметить, что на начальном этапе ишемии активируются некоторые защитные механизмы, один из которых связан с подавлением сократительной активности сердечной мышцы. Оказывается, уже на начальной стадии ишемии уменьшается вход ионов кальция (их роль мы уже знаем) в кардиомиоциты, что приводит к очень резкому снижению уровня сократительной функции сердца, тогда как уровень АТФ снижается гораздо в меньшей степени. Сократительный аппарат – основной потребитель энергии в кардиомиоцитах – как бы жертвует своей функцией, чтобы сохранить жизнеспособность миокарда в целом в течение более длительного времени через ограничение своих затрат в условиях ишемии.

Рассмотренная в сокращенном виде схема энергообразования в клетках сердечной мышцы позволяет сделать заключение, что устойчивая и длительная работа сердца невозможна без постоянного притока кислорода . Еще раз отметим, что нарушение энергоснабжения миокарда связано именно с недостаточностью кислорода , а не с дефицитом субстратов окисления (глюкозы и СЖК). Основной причиной гибели кардиомиоцитов является гипоксия , обусловленная нарушением коронарного кровотока вследствие стенозирования или тромбирования сосуда. Гипоксия, таким образом, приводит к резкому нарушению энергоснабжения миокарда и состоянию организма, которое именуется предынфарктным.

Гипоксия – одно из самых распространенных патологических состояний и являющейся причиной широкого спектра нарушений в организме. Предотвращение и адаптация организма к гипоксии имеет большое значение для качества жизни и ее продолжительности. Хорошо известно, что жители горных райнов в меньшей степени подвержены инфарктам миокарда и отличаются долголетием. Чем оно обусловлено? Среди факторов, обусловливающих долголетие, существенное значение имеет адаптация к гипоксии. С первых дней жизни организм ребенка, родившегося и проживающего в горах, адаптируется к пониженному уровню кислорода, предотвращая сбой работы дыхательной цепи митохондрий и снижение выработки АТФ.

Сегодня в научных публикациях, затрагивающих тему гипоксии, большое внимание уделяется так называемому индуцированному гипоксией фактору HIF-1, за открытие которого в 2019 г. трое исследователей из США и Великобритании Уильям Кэлин, Питер Рэтклифф и Грэг Семенца были удостоены Нобелевской премии в области медицины. Чем же знаменит этот фактор, открытие которого оценено столь высоко? Оказалось, что ведущая роль в формировании адаптации организма к гипоксии принадлежит некоторму специфическому белковому фактору, индуцируемому при гипоксии – HIF-1. Найдено, что мишенями HIF-1 являются более чем 180 генов, экспрессирующих специфические белки, необходимые в условиях пониженного снабжения кислородом для активации альтернативных компенсаторных реакций, ответственных за синтез АТФ. Этот фактор играет главную роль в системном ответе организма на гипоксию и синтезируется во многих тканях организма, в том числе и в нервной ткани, где его экспрессия максимальна в нейронах. Оказалось, что повышение уровня HIF-1 c развитием гипоксии отражается прежде всего на работе дыхательной цепи митохондрий , что становится понятным, поскольку до 98% кислорода, поступающего в организм, связано с митохондриальным дыханием, в результате которого генерируется АТФ. В условиях гипоксии происходит регуляторное репрограммирование работы дахательной цепи: обратимое подавление электронно-транспортной функции первого митохондриального ферментного комплекса (МФКI) и переключение путей окисления субстратов дыхательной цепи от NАД-зависимого (его суть мы уже рассмотрели) на МФК II – окисление сукционата. Заметим, что в норме (отсутствии гипоксии) вклад выработки АТФ через МФКI составляет 55—65% и только 25—30% митохондриального дыхания связано с МФК II (окислением сукцината). В результате переключения путей окисления субстратов резко возрастает содержание сукцината в тканях и вклад сукцинатоксидазного окисления в общее тканевое дыхание возрастает до 70—80%, что способствует резистентности организма к дефициту кислорода.