Брюс Блумберг - ЖироГен. Почему мы едим все меньше, тренируемся все больше, а худеем все хуже

Эпигенетика стала набирать популярность относительно недавно благодаря достижениям в технологии секвенирования ДНК, которая и позволила обнаружить так называемые эпимутации. Мы уже давно знаем, что окружающая среда может влиять на экспрессию генов. Недавно было совершено новое провокационное открытие: оказывается, эпигенетические изменения, возникающие под воздействием химических веществ, могут передаваться будущим поколениям. Первым это доказал Майк Скиннер из Вашингтонского университета, однако специалисты моей лаборатории и другие ученые также обнаружили, что влияние окружающей среды на физиологию (в нашем случае – ожирение) может передаваться по наследству.

Это означает, что некоторые ваши гены прямо сейчас могут вести себя так же, как гены ваших родителей и даже бабушек и дедушек. То, что мы едим, сколько работаем, где живем, с кем общаемся, сколько спим, и даже то, как мы старимся, в конечном итоге может вызвать изменения эпигенома, в течение долгого времени влияя на экспрессию важных генов. Мы называем это эпигенетическими метками или эпимутациями, а такой тип наследования – эпигенетическим.

Должен отметить, что, по сравнению с генетикой, изучение эпигенетики все еще находится в зачаточном состоянии. Эта область науки по-прежнему страдает от антиламарковских настроений. Наследование эпигенетических изменений, в частности вызванных факторами окружающей среды, остается спорным вопросом, так как никто убедительно не показал механизм его действия. Да, наши исследования подтверждают, что воздействие некоторых ХВРЭС приводит к долгосрочным изменениям в структуре ДНК и это влияет на экспрессию многих генов, а команда Майка Скиннера выявила специфические изменения в метилировании ДНК, которые могут быть наследуемыми. Эпигенетическое наследование хорошо доказано у растений и червей, но свидетельств его проявления у людей гораздо меньше.

Один из важных эпигенетических механизмов называется метилированием ДНК (как правило, на цитозиновых нуклеотидах). Метильная группа представляет собой атом углерода, окруженный тремя атомами водородами, которые могут присоединяться к пятому положению цитозинового кольца, образуя так называемый 5-метилцитозин. Наличие или отсутствие блоков 5-метилцитозина влияет на структуру ДНК. Метилирование в частях гена, важных для его экспрессии (таких, как промоторы и энхансеры в регуляторных областях), может сильно влиять на то, произойдет экспрессия гена или нет. Как правило, более активное метилирование в промоторе гена подавляет его экспрессию, и наоборот. Например, мутации гена супрессора опухоли INK4A и гиперметилирование промоутера INK4A могут вызвать злокачественную меланому, потому что оба процесса приводят к потере белка INK4A [77]. Понятия метилирования ДНК и регуляции экспрессии генов хорошо известны, и все же многие считают, что метилирование ДНК не может передаваться по наследству, по крайней мере не у млекопитающих, потому что этот процесс практически полностью стирается при развитии сперматозоида и яйцеклетки (то есть при так называемом перепрограммировании зародышевых клеток). На данный момент эта интригующая область исследований полна противоречий. Еще один важный механизм – это изменения, происходящие в гистонах. Это белки, вокруг которых завернута ДНК. Гистоны могут меняться в различных местах при добавлении метильных групп, ацетильных (двууглеродных) групп или фосфатов. Комбинация модификаций гистонов называется гистоновым кодом. Он может быть достаточно сложным и обеспечивать тонкую настройку экспрессии генов. Некоторые метилирования гистонов могут передаваться по наследству, по крайней мере у мышей. Это еще один важный кандидат на передачу наследственных эпигенетических изменений. Третий тип эпигенетических изменений предполагает экспрессию так называемых некодирующих РНК. Это крупные или мелкие молекулы РНК, которые не транслируются в белки. Не стану глубоко вдаваться в их биохимические характеристики или функции. Скажу лишь, что они могут изменять экспрессию генов и играют важную роль в нормальном развитии организма и его биологических процессов. Например, некодирующая РНК MIR31HG мешает экспрессии белка INK4A ; более высокая экспрессия MIR31HG приводит к снижению экспрессии INK4A у пациентов с меланомой. Как повлияют изменения в экспрессии некодирующих РНК на несколько будущих поколений, еще предстоит определить.

Факторы окружающей среды, которые могут влиять на экспрессию генов (и, вероятно, эволюцию и физиологию), очень разнообразны. Сюда относятся как экологические особенности (температура или количество света), так и факторы стресса, и стиль питания (например, низкокалорийная или белковая диета). Множество химических веществ в окружающей среде, от фитохимических веществ (биологически активных соединений в растениях) до синтетических токсинов, также могут влиять на наши индивидуальные особенности и здоровье. Будущие исследования обязательно помогут нам изучить все этапы, от экологических сигналов до наследуемых изменений в структуре хроматина и экспрессии ДНК. Мы также знаем, что факторы окружающей среды могут влиять на эпигенетические метки у детей и развивающихся в матке эмбрионов. Моя работа была посвящена именно влиянию химических веществ, разрушающих эндокринную систему, на растущий организм, клеточное программирование которого может навсегда измениться под влиянием эпигенетических факторов.

Вы знали, что особенности развития в первые месяцы жизни могут влиять на появление хронических заболеваний в зрелом возрасте? Одним из первых это обнаружил англичанин Дэвид Баркер. В 1979 году он стал профессором клинической эпидемиологии в Университете Саутгемптона. Изучая записи регистрации рождения и смерти в Великобритании, он отметил, что недоношенные младенцы, родившиеся с низкой массой тела, в будущем чаще умирали от ишемической болезни сердца. Он выдвинул гипотезу внутриутробного происхождения болезней, известную как «гипотеза Баркера». Ее суть в том, что питание и рост в первые месяцы жизни во многом определяют предрасположенность человека к развитию нарушений обмена веществ и сердечно-сосудистой системы. Если мать была истощена во время беременности, плод приспосабливался к скудной питательной среде и родившийся ребенок был более подвержен хроническим заболеваниям, таким как диабет, высокое кровяное давление, порок сердца или ожирение. Своими наблюдениями профессор Баркер поделился в статье, опубликованной в 1989 году в журнале Lancet . Оказывается, среди 5654 мужчин из британского Хартфордшира чаще всего от заболеваний сердца умирали те, кто родился с недостаточным весом или не мог набрать нормальный вес в течение года [78]. Дэвид Баркер был не первым ученым, искавшим корни взрослых болезней в раннем детстве. Первоначально эту гипотезу сформулировал в 1977 году норвежец Андерс Форсдал. Он работал общественным врачом в бедном районе и наблюдал немало случаев сердечно-сосудистых заболеваний среди бедняков. Доктор Форсдал сделал вывод, что условия жизни матери во время беременности и первые годы жизни ребенка сильно влияют на риск возникновения хронических заболеваний в будущем [32].