Владимир Скулачёв - Жизнь без старости

А на рис. II.7.1.3 показан один из результатов клинического исследования капель SkQ1, проведенного в московском институте им. Гельмгольца на больных синдромом “сухого глаза”.

Видно, что в 60 % случаев трехнедельный курс SkQ1 привел к полному исчезновению симптомов болезни. Контрольная группа больных получала весьма популярное средство — “слеза натуральная” одной западной фирмы (если честно, то вполне искусственная смесь, содержащая вязкие полимеры) оказалось эффективным только в 20 % случаев. Характер зависимости эффекта SkQ1 от времени ясно показывает, что 60 % за три недели — не предел и можно надеяться на еще больший процент при более длительном лечении. Однако уже ясно, что SkQ1 действует куда быстрее ограничения питания в опыте, поставленном на себе Суботой (сравните рис. II.7.1.1 и II.7.1.3).

Рис. II.7.1.2Слезные железы крыс Вистар. А— трехмесячная крыса, Б— двадцатидвухмесячная крыса, В— двадцатидвухмесячная крыса, получавшая с водой 250 нмоль SkQ1 на кг веса в день с полутора месячного возраста (по Л.Е. Бакеевой и др., в печати).

Судя по данным электронной микроскопии, в случае SkQ1, как и в случае ограничения питания, мы имеем дело с истинным лечением слезных желез, а не c попыткой заменить слезы чем-то искусственным. Последнее обстоятельство имеет важнейшее значение, т. к. слезы безусловно выполняют, помимо “смазки”, еще и множество других функций, жизненно важных для глаза.

Рис. II.7.1.3Сравнение глазных капель «Визомитин», содержащих 250 нМ SkQ 1, и капель «Слеза натуральная» (Алкон) в клинических испытаниях на пациентах, страдающих от синдрома «сухого глаза». По ординате — процент пациентов, у которых полностью исчезли симптомы болезни. * — вероятность того, что различия двух препаратов случайны (р < 0,001). Данные Е.В. Яни (по Л.А. Катаргиной и др. [452] и Р.А. Зиновкину и др. [402]).

В настоящее время мы проводим более длительные клинические исследования капель SkQ1 (“Визомитин”) в 10 клиниках России и Украины.

Начало проекта. А теперь по порядку: что же такое наш SkQ1 и откуда он взялся?

В основу проекта было положено предположение, что можно попытаться прервать программу старения, предотвратив происходящий с возрастом подъем уровня митохондриальных АФК. Подчеркнем, что речь здесь должна идти не о любых АФК, а лишь об их избытке, возникающем внутри митохондрий в процессе старения организма. Дело в том, что АФК, как уже отмечалось, не только участвуют в

реализации программы старения, но и выполняют целый ряд полезных

184

функций, таких как активация генов пролиферации; защита организма от бактерий; ликвидация клеток, зараженных вирусами, а также клеток, вставших на путь малигнизации, «бездомных» клеток, случайно покинувших свою ткань и попавших в другую и т. д.

Снизить избыточный уровень АФК внутри митохондрий, не затрагивая другие АФК, можно двумя способами, а именно: направленными в митохондрии антиоксидантами или разобщителями-протонофорами. Первые могли бы убирать АФК, уже образованные в митохондриях, а вторые — предотвращать наращивание их генерации. Но как адресовать антиоксидант или разобщитель в митохондрии?

рис. II.7.1.4Е. А. Либерман

Пауль Эрлих сто лет тому назад мечтал о «магической пуле» — лекарстве, адресованном в больную ткань, а нам нужно в качестве мишени использовать не ткань, а нечто гораздо более мелкое — внутриклеточную органеллу. Здесь нам придется возвратиться к работе, выполненной одним из нас (В.П.С.) совместно с Е. А. Либерманом (рис. II.7.1.4) в конце 60-х гг. [190], а именно — к описанию проникающих ионов, впоследствии названных Дэвидом Грином «ионами Скулачёва» (Sk +и Sk -) [107]. Заряд этих ионов, таких как, например, тетрафенилфосфоний, экранирован крупными гидрофобными остатками и сильно делокализован, что препятствует образованию «водной шубы» вокруг иона и резко повышает его способность проходить через липидный барьер биомембран [190,316,438,358]. Тогда же мы высказали предположение, что проникающие катионы могут использоваться как «молекулы-электровозы» для адресной доставки в митохондрии других соединений, лишенных положительного заряда или заряженных, но не проникающих через мембраны [434] [27]. Эта мысль была использована нами для объяснения роли катионной группы карнитина в транспорте в митохондрии остатков жирных кислот [434,316], а затем М. Мерфи и Р. Смитом для конструирования антиоксидантов, адресованных в митохондрии [36,333,148,149,136,297,135,232]. В большинстве своих работ М. Мерфи использовал вещество под названием MitoQ, где в качестве антиоксиданта был выбран убихинон, а в качестве Sk+ — катион децилтрифенилфосфония.

Мы подтвердили способность микромолярных концентраций MitoQ накапливаться в митохондриях и защищать их от окислительного стресса. Однако оказалось, что даже небольшая передозировка этого вещества ведет к изменению знака эффекта: из антиоксиданта MitoQ превращается в мощный прооксидант, катализируя генерацию митохондриями перекиси водорода с рекордной скоростью [440,409]. Такие же наблюдения были сделаны и в трех других лабораториях, в том числе и в группе самого Мерфи [135,77,93]. Как тут не вспомнить Чехова: «От чего умер ваш дядя? — Он вместо 15 капель Боткина, как прописал доктор, принял 16!»

Тогда мы обратились к пластохинону — переносчику электронов, действующему вместо убихинона в фотосинтетических электронтранспорных цепях хлоропластов растений и цианобактерий. В процессе эволюции возможной причиной замены убихинона, участвующего в дыхательной цепи митохондрий, на пластохинон в хлоропластной редокс-цепи той же растительной клетки могли бы быть именно лучшие антиоксидантные свойства пластохинона по сравнению с убихиноном, описанные в химических опытах на модельных системах [166,286]. Фактически, хлоропласт, образующий кислород, всегда находится в условиях гораздо более сильного окислительного стресса по сравнению с митохондриями, поглощающими этот кислород. Пластохинон, в отличие от убихинона, имеет две метильные группы вместо метоксильных, а единственная метильная группа убихинона заменена на водород. Оказалось, что такие замены резко повышают антиоксидантную активность полученного соединения в биологических системах. Если для MitoQ концентрации, вызывающие анти- и прооксидантные эффекты, различаются менее чем вдвое (в опытах на митохондриях — соответственно 300 и 500 нМ), то для пластохинонового производного децилтрифенилфосфония, названного SkQ1, это различие возросло до 32 раз (25 и 800 нМ) [409,328] (см. ниже рис. II.7.2.1). С получением этого результата стало ясно, что в наших руках оказался уникальный по своей эффективности антиоксидант, действие которого специфически направлено на митохондрии и в малых дозах не осложнено опасностью побочного прооксидантного действия. Это наблюдение принципиального характера побудило нас организовать амбициозный «мегапроект», главной целью которого явилось создание на основе SkQ препарата, замедляющего действие гипотетической программы старения человека. С самого начала нам было совершенно ясно, что это будет очень дорогой проект. Ведь если наше новое вещество действительно тормозит программу старения, то оно должно действовать на самые разные организмы, у которых старение существует. Далее, его действие не должно ограничиваться вылечиванием какой-то одной старческой болезни — это вещество должно помогать сразу от всего их букета. Хотя целью проекта было заявлено создание средства для борьбы со старением человека, начать нужно было с доклинических испытаний множества возрастных патологий на самых разных животных, чтобы затем, в случае успеха, перейти к длительным клиническим испытаниям на людях.