Владимир Скулачёв - Жизнь без старости

Белок PGC-Іабьіл открыт в 1998 году как индуцируемый холодом ко-активатор ядерного рецептора PPAR-γ, контролирующего развитие и метаболизм жировой ткани и мышц [268]. Основной функцией PPAR-γ, как и любого ядерного рецептора, является регуляция транскрипции: связывая низкомолекулярные соединения, PPAR-γ изменяет своё сродство к определенным участкам геномной ДНК [181].

Дальнейшие исследования показали, что к факторам, стимулирующим образование PGCl-а, относится не только холод, но также физическая нагрузка и голодание [147], и что помимо контроля термогенеза, PGCl-а вовлечен в регуляцию экспрессии множества генов, в том числе — ответственных за образование митохондрий [147,9], за метаболизм жиров и глюкозы [194], и за контроль суточных ритмов (гены «биологических часов») [196]. Этот белок взаимодействует с разнообразными транскрипционными факторами и участвует в регуляции функций митохондрий [378]; его экспрессия повышается при регулярных упражнениях на выносливость. PGC-1a, вероятно, регулирует как кратковременные, так и долговременные реакции организма на физическую нагрузку: его уровень достаточно быстро возрастает в работающих мышцах и падает при расслаблении, но регулярные упражнения на выносливость приводят к его устойчивому повышению [290].

Рис. II-6.1.Регуляция биогенеза митохондрий через PGC-1a (адаптировано из [379]). NRF — ядерный дыхательный фактор (Nuclear Respiratory Factor), ERRa — ядерный рецептор, родственный эстрогеновому рецептору альфа (Estrogen Related Receptor a), TFAM — митохондриальный фактор транскрипции А, PPARs — рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors)

Имеющиеся на сегодняшний день данные указывают, что PGC-1a является «узловым» регулятором биогенеза и функций митохондрий: несколько разнообразных сигналов индуцируют его экспрессию, а он, в свою очередь, способен активировать несколько регуляторных путей через взаимодействие с ядерными рецепторами (Рис. П-6.1) [379].

У мышей делеция гена PGC1-a не является летальной, но приводит к торможению постнатального развития сердца и медленных волокон скелетных мышц, а также снижению количества и функциональности митохондрий в них; выносливость животных при длительной физической нагрузке также была заметно снижена. С возрастом у мутантных мышей наблюдались ожирение и нарушение способности восстанавливать температуру тела после охлаждения [183]. Все это подтверждает важную роль PGC1-a в биогенезе и поддержке функциональности митохондрий.

Кроме того, при кратковременном голодании у таких мышей развивалась жировая инфильтрация печени (стеатоз). Примечательно, что, несмотря на ожирение, развитие инсулинорезистентности в ответ на богатую жирами диету у мутантных мышей было менее выражено, чем у контрольных мышей дикого типа [183]. Сходные результаты были получены в экспериментах на мышах при избирательном отключении гена PGC1-a в скелетных мышцах [397]; индукция синтеза PGC-1a в мышцах предотвращала развитие таких возраст-зависимых изменений, как саркопения, падение митохондриальных функций, снижение чувствительности к инсулину, ухудшение нейро-мышечной передачи и др. [381].

PGC-1a способен стимулировать биогенез митохондрий не только в ответ на физическую нагрузку. Так, эксперименты на тринадцатиполосном суслике Ictidomys tridecemlineatus показали, что PGC-1a играет важную роль в сохранении мышечной функции во время зимней спячки этого животного при полном отсутствии мышечной нагрузки [390].

Следует, однако, отметить, что PGCGa-путь — не единственный сигнальный каскад, связывающий физическую нагрузку и стимуляцию митохондриальных функций. У мышей с нокаутированным в скелетных мыщцах геном PGC-1a наблюдалось, несмотря на отсутствие этого фактора, индукция биогенеза митохондрий посредством упражнений на выносливость [288].

Поскольку центральным элементом механизма действия физической нагрузки как способа предотвращения патологических возрастных изменений являются митохондрии, неудивительно, что этот метод оказывается наиболее эффективен для защиты таких энергоемких и зависимых от митохондрий органов, как сердце, мышцы и мозг. Но еще более выраженное благотворное действие физические упражнения оказывают при ряде митохондриальных патологий.

Так, в опытах на мышах с митохондриальной миопатией, вызванной дефектом в цитохромоксидазе, упражнения на выносливость приводили к повышению уровня АТФ в тканях, а также к замедлению развития патологии и к увеличению продолжительности жизни [380].

Еще более значительный положительный эффект упражнений на выносливость наблюдался на «мутаторных» мышах с дефектом в домене ДНК-полимеразы γ, отвечающем за коррекцию ошибок при синтезе митохондриальной ДНК [292]. У этих мышей резко повышалось количество мутаций в митохондриальной ДНК, что приводило к дисфункции митохондрий, ускоренному старению и сокращению продолжительности жизни: уже на 6-ой месяц жизни у них наблюдались такие признаки старения, как поседение и облысение, снижение подвижности, потеря веса и общий физический упадок. Однако «мутаторные» мыши, которых начиная с трехмесячного возраста подвергали вынужденной физической нагрузке (45 минут 3 раза в неделю в течение 5ти месяцев), в возрасте 8ми месяцев были фенотипически неотличимы от контрольных мышей дикого типа. Упражнения также предотвратили раннюю смертность у «мутаторных» мышей и привели к значительному снижению количества точечных мутаций в митохондриальной ДНК. Кроме того, упражнения предотвращали возраст-зависимое снижение общего количества митохондриальной ДНК [292].

У человека упражнения на выносливость также оказывают благотворный эффект при ряде митохондриальных патологий. В нескольких исследованиях было показано, что физическая нагрузка может применяться для терапии митохондриальной миопатии [138,137]. Было также установлено, что регулярная физическая нагрузка коррелирует с более медленным укорочением теломер [174,247].

Голый землекоп — уникальное млекопитающее (из отряда грызунов) размером с мышь. Имеет максимальную продолжительность жизни более 32 лет, что по крайней мере в 8 раз превышает таковую для мышей. У землекопов 1) не описано случаев заболеваний раком и 2) отсутствуют практически все извесные науке старческие болезни. В 2013 г В. Горбунова, А. Селуянов и сотрудники обнаружили ту особенность голого землекопа, которая могла бы объяснить сразу оба упомянутые выше удивительные свойства, а с ними и необычайное долгожительство этого африканского зверька [356].