Владимир Скулачёв - Жизнь без старости

Оказалось, что гиалуронан, внеклеточный неразветвленный полисахарид, состоящий из димеров глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина, а) имеет впятеро большую молекулярную массу, чем у мыши, морской свинки и человека, б) быстрее образуется гиалуронанситазой-2 из-за измененной первичной структуры этого фермента, в) медленней распадается благодаря сниженной активности ферментов, расщепляющих этот полисахарид, и г) прочнее связывается с сигнальными гиалуронановыми рецепторами на поверхности клеток. Также было выяснено, что сигнал, передаваемый высокомолекулярным гиалуронаном, связавшимся с рецептором, противоположен по знаку сигналу от низкомолекулярных гиалуронанов. Он тормозит митоз и препятствует воспалению, в то время как мелкие гиалуронаны стимулируют как митоз, так и воспаление. Крупные гиалуронаны — ключевой компонент раннего контактного торможения размножения клеток — явления, обнаруженного в той же группе и объясняющего природу устойчивости землекопов к раковым заболеваниям [299]. Поразительно, что те же вещества оказались ответственными за предотвращение также и других возрастных патологий, а значит и отсутствие старения у этого животного, вероятность смерти которого не увеличивается с возрастом.

Паралельно была решена еще одна загадка жизни голого землекопа: его клетки не уходят в апоптоз при добавлении перекиси водорода к клеточной культуре. Как утверждает В. Горбунова (личное сообщение), достаточно регулярно отмывать клетки землекопа от гиалуронана, чтобы H2O2 вновь стала индуктором их апоптоза. Антиапоптозный эффект гиалуронана может объясняться как прямым антиоксидантным действием полисахарида, свойственным сахарам, так и нарушением апоптозного каскада под действием сигнала от АФК, посылаемого внуть клетки рецептором, связавшим гиалуронан (вспомним упомянутое выше антивоспалительное влияние крупных гиалуронанов). Второе объяснение представляется нам более правдоподобным, т. к. дает ключ к пониманию еще одного парадокса голого землекопа: уровень митохондриальных активных форм кислорода (мАФК) и продуктов перекисного окисления у землекопа выше, чем у мыши, в результате чего он выпадает из правила «много АФК — мало живешь» (см. рис. II.6.5.2 на 164 странице нашей книги). Можно полагать, что у землекопа апоптозный каскад выключен где-то после АФК и продуктов окисления ими клеточных компонентов. Торможение апоптоза гиалуронаном препятствует уменьшению количества клеток в органах и тканях, тормозя, тем самым, реализацию программы старения (рис. П.7.1).

Рис. II.7.1.Предполагаемый механизм торможения старения у голого землекопа: роль гиалуронана и мАФК. Толстыми стрелками показаны процессы, стимулированные у голого землекопа, а пунктиром — заторможенные посредством ВГ.

В конце октября 2013 г. В. Горбунова, А. Селуянов и их сотрудники из Рочерстерского университета в США опубликовали еще одно сообщение [10], на этот раз об открытии необычных свойств структуры и функции рибосомы голого землекопа. Оказалось, что молекула РНК большой (28S) субчастицы этих рибосом разрезана на две части, одна из которых достроена в месте разрыва уникальной рибонуклеотидной последовательностью длиной в 118 нуклеотидов. Измененная рибосома землекопа образует белок с той же скоростью, что и обычная, но при этом делает гораздо меньше ошибок в считывании информационной РНК. Подобная (но не идентичная) структура рибосомы была ранее обнаружена у южноафриканского крысосоподобного грызуна туко-туко (Ctenomus), но пока не известно, как это сказывается на точности работы рибосом зверька. Туко-туко, как с землекоп, живет большими колониями (до 200 особей), но каждая пара занимает отдельную нору, в которой она успешно размножается, т. е. репродуктивная способность, в отличие от землекопа, не монополизирована царицей. Продолжительность жизни туко-туко всего 3 года, что более чем на порядок короче, чем у землекопа. Принципиальное значение для интерпретации полученных данных будет иметь измерение точности работы рибосом туко-туко.

В декабре 2013 г Синклер и коллеги из Гарвардского медицинского факультета в Бостоне описали [106] резкое снижение концентрации NAD+ в клетках скелетных мышц мышей. Такое снижение предотвращалось огграничением питания или внутрибрюшинным введением старому животному высокой концентрации никотинамидмононуклеотида (NMN) — предшественника NAD+ при его биосинтезе. Падение [NAD+] сопровождалось появлением в мышцах больших количеств транскрипционного фактора HIF-Ια, чему предшествовало снижение уровня SIRT1 — митохондриальной деацетилазы, активируемой посредством NAD+. Все эти изменения, инициированные снижением [NAD+], приводили к торможению синтеза субъединиц цитохромоксидазы, кодируемых митохондриальной ДНК. Длинный каскад ключевых регуляторов метаболизма, включающийся при старении в мышцах, не оставляет сомнений в том, что здесь речь идет о программе, не уступающей по сложности апоптозу.

В Nature от 9 января 2014 г. [139] авторы сравнили возрастные кривые вероятности смерти и плодовитости для 46 различных видов эукариот: 11 млекопитающих, 12 других позвоночных, 10 беспозвоночных и 13 растений. Как и следовало ожидать, большинство наиболее исследованных видов, включая человека, шимпанзе, бабуинов, львов, дрозофил и нематод C. elegans, характеризуются ростом смертности и падением плодовитости по мере старения индивида. Однако выявлены также группы видов явно не подчиняющиеся этому правилу. Так, смертность и плодовитость практически не зависят от возраста у гидры (Hydra magnipapillata), рака-отшельника (Pagurus longicarpus ), мухоловки-белошейки (Ficedula albicollis), рододентрона (Rhododendron maximum ), красноногой лягушки (Rana aurora), морского ушка (Haliotis rufescens). Плодовитость растет на фоне увеличивающейся смертности у королевского оленя (Capreolus capreolus), сосны (Pinus sylvestrum), пальмы (Genoma orbignyana). Бывает, что смертность растет, а плодовитость не меняется. Таковы желтый бабуин (Pepio cynocephalus), белобрюхий стриж (Apus melba), и человеческая вошь (Pediculus humanus). Описаны достоверные случаи, в которых смертность при старении остается постоянной, а плодовитость растет. Таковы желтобрюхий сурок (Marmota flaviventris), большая синица (Parus major), горная трава Borderia, зверобой (Hypericum cumulicola), лебеда (Atriplex acanthocarpa), полевка (Microtus oeconomus). Но наиболее поразительны случаи, когда с возрастом смертность падает, а плодовитость увеличивается (т. наз. «отрицательное» старение). Такие соотношения выявлены у пустынной черепахи (Gophenus agassizii), мексиканского дуба (Quercus rugosa), бурой водоросли ламинарии (Laminaria digitata), калины вильчатой (Viburnum furcatum) и красного коралла (Paramuricea clavate).