Чарльз Эллис - Эпигенетика

Некоторые исследования позволяют предположить, что основной механизм, с помощью которого FMRP регулирует трансляцию — это PH К-интерференция (RNAi). Гомолог ломкой Х-хромосомы у дрозофилы (Dfmrl) связывается с Argonaute (ARG02) и с комплексом РНК-индуцированного сайленсинга (RISC), a FMRP млекопитающих взаимодействует с EIF 2C2 и связывается с активностью Dicer (Caudy et al., 2002; Ishizuka et al., 2002; Jin et al., 2004b). Наиболее вероятный механизм, предполагаемый для роли FMRP как супрессора трансляции, состоит в том, что FMRP связывается со специфическими иРНК-лигандами, рекрутирует RISC вместе с miRNAs и облегчает узнавание между miRNAs и иРНК-лигандами (Jin et al., 2004а).

У носителей предмутации ломкой Х-хромосомы (60— 200 повторов) развивается отчетливый нейродегенеративный синдром, характеризующийся тремором и атаксией (Hagerman and Hagerman, 2004). Интересно, что эти предмутации могут индуцировать патогенез на уровне РНК, поскольку присутствуют РНК и белок гена FMR. Исследования на модельных животных предполагают, что РНК, кодируемая повторами CGG, присоединяется к некоторым клеточным белкам, изменяет их функцию, вызывая их накопление (Jin et al., 2003; Willemsen et al., 2003).

Плече-лопаточно-лицевая миопатия (FSHD; OMIM 158900) — это аутосомная доминантная мышечная дистрофия, характеризующаяся прогрессирующим разрушением мускулов лица, предплечья и плеча. Более тяжелые случаи характеризуются потерей слуха, и очень небольшая доля детей, имеющих тяжелую форму заболевания, страдают умственной отсталостью и припадками (Mathews, 2003). Основной локус для FSHD (FSHD1) картируется в субтеломерном участке хромосомы 4q35 рядом с D4Z4 — низкокопийном повторе, который содержит совокупность единиц, обогащенных GC и имеющих длину 3.3 т.о. Эта повторяющаяся совокупность полиморфна и содержит 11—150 единиц на нормальных хромосомах, тогда как на FSHD хромосомах данная совокупность находится в диапазоне 1—10 единиц. (Wijmenga et al., 1992; van Deutekom et al., 1993). Второй вариабильный саттелитный повтор — последовательность ((3-68 п.о. Sau3A) дистальнее D4Z4 — оказывается, принимает участие в развитии FSHD. Вариант 4qA в ?-саттелитном повторе, наряду с сокращением повтора D4Z4 необходим для проявления FSHD (Lemmers et al., 2002). Пока не вполне понятно, как именно сокращение D4Z4 вместе с вариантом 4qA (?-саттелит) вызывет болезнь. Участок 4q35, содержащий D4Z4, имеет сходство с другими субтеломерами и проявляет черты, типичные для гетерохроматиновых участков (Flint etal., 1997; Tupler and Gabellini, 2004). Исследования in vitro и in vivo выявили в D4Z4 последовательность 27 п.о., которая связывается с комплексом, называемым «D4Z4-реапрессирующий комплекс» (DRC), который включает в себя транскрипционный репрессор Ying Yangl (YY1), бокс 2 группы высокой подвижности (HMGB2) и нуклеолин (Gabellini et al., 2002). Бикмор и ван дер Маарель, а также Габеллини с коллегами предположили, что сокращение повторов вызывает менее репрессивное состояние хроматина, что приводит к усиленной транскрипции генов 4q35-qter (Bickmore and van der Maarel, 2003; Tupler and Gabellini, 2004). Обнаружение повышенной экспрессии трех генов — FRGlw 2 (участок FSHD, гены I и 2) и переносчик нуклеотида аденина 1 (ANT1) — в мышцах пациентов с FSHD по сравнению с нормальной мускулатурой, согласуется с этой гипотезой (Gabellini et al., 2002). Остается еще выяснить, являются ли изменения в экспрессии этих генов прямым или косвенным следствием сокращений D4Z4 и влияет ли разрегулировка дополнительных генов на фенотип, связанный с заболеванием.

У двух индивидуумов, страдавших множественными раковыми заболеваниями, были обнаружены эпимутации в гене MLH1 (ген, исправляющий неправильно спаренные основания в ДНК — DNA mismatch repair gene) (Suter et al., 2004). Во всех нормальных тканях, полученных от этих двух пациентов, было выявлено аномальное метилирование промоторного участка гена MLH. Делеция MLH1 или утрата гетерозиготности по этому гену в ткани опухоли вела к полной утрате белка MLH1. Оба эти пациента страдали раком толстой и прямой кишки, один из них имел рак двенадцатиперстной кишки, а у другой развились рак эндометрия и молочной железы, а также меланома. Степень участия эпимутаций в заболеваниях человека прояснится лишь тогда, когда исследователи начнут систематические поиски таких мутаций.

Данные, полученные на человеке и модельных животных, свидетельствуют, что факторы окружающей среды могут влиять на эпигенетические метки, и, в результате, на функцию гена. Тот факт, что однояйцевые близнецы имеют сходные эпигенотипы в течение первых лет жизни, но демонстрируют существенные различия по содержанию и распределению 5-метилцитозинов и ацетилированных гистонов, является хорошим доказательством того, что эпигенотип метастабилен и проявляет вариабельность во времени (Fraga et al., 2005). Вероятно, многие факторы окружающей среды и стохастические события могут способствовать изменчивости эпигенома (рис. 23.7) (Anway et al., 2005), но потенциальными ключевыми игроками выступают диета и ранний опыт.

Несколько сообщений указывают на то, что существует зависящее от возраста уменьшение глобального метилирования ДНК, тогда как одновременно может иметь место сайт-специфическое гиперметилирование (Hoal-van Helden and van Helden, 1989; Cooney, 1993; Rampersaud et al., 2000). Притом, что имеется большой массив данных, связывающих изменения в метилировании ДНК с риском возниковения или развития раковых заболеваний (Mays-Hoopes, 1989; Issa et al., 1994), такие эпигенетические изменения могут вносить свой вклад в возрастание риска раковых заболеваний, связанное с возрастом. Роль диеты как фактора, участвующего в контроле статуса глобального метилирования, лучше всего проиллюстрировано на взрослых пациентах мужского пола, страдающих уремией и подвергнутых гемодиализу. Наличие у таких пациентов гипергомоцистинемии предполагает низкое содержание метионина, возможно, преимущественно из-за истощения фолатов. У этих мужчин имело место редуцированное общее и локус-специфическое метилирование ДНК, которое изменялось на противоположное после назначения высоких доз фолиевой кислоты (Ingrosso et al., 2003).

Из-за того, что некоторые нейропсихиатрические характеристики, происходящие вследствие недостатка фолатов и витамина В12, перекрываются со свойствами, наблюдаемыми при спорадических нейропсихиатрических нарушениях, было высказано предположение, что последние могут быть вызваны изменениями в паттернах метилирования в центральной нервной системе (Reynolds et al., 1984). Низкие уровни содержания SAM были обнаружены при фолат-зависимой депрессии; более того, добавление SAM помогает как дополнительная терапия при некоторых формах депрессии (Bottiglieri et al., 1994). Наконец, хотя и непонятно, каким образом прием повышенного количества фолиевой кислоты беременными женщинами уменьшает риск дефектов нервной трубки плода, соблазнительно было бы предположить какое-то эпигенетически опосредованное влияние на метилирование ДНК или гистонов. Обнаружение того, что у мышей agouti viable yellow обогащение диеты самок фолиевой кислотой, В12 и бетаином изменяет эпигенотип и фенотип потомства, по-видимому, является первым из множества примеров, которые еще предстоит обнаружить у людей и других млекопитающих (Wolff et al., 1998; Waterland and Jirtle, 2003).