Чарльз Эллис - Эпигенетика

Наилучший пример того, как ранний опыт и материнское поведение могут изменить эпигенотип млекопитающего, пока описан только у крыс. Частое облизывание крысами своих детенышей и груминг изменяют статус метилирования ДНК в промоторном участке гена рецептора глюкокортикоидов (GR) в гиппокампе крысят. У крысят, которых часто вылизывали и подвергали груммингу, имеет место пониженное метилирование ДНК и повышенное ацетилирование гистонов в промоторе GR по сравнению с крысятами, выращенными крысами, которые их редко вылизывали (Weaver et al., 2004). Повышенные уровни содержания GR у крысят, в свою очередь, влияют на регуляцию у них уровня гормона стресса и на их реакцию на стресс в течение всей жизни (Liu et al., 1997; Weaver et al., 2004). Хотя такие данные для человека пока отсутствуют, они безусловно поднимают вопрос относительно роли раннего опыта в модулировании эпигенотипов и риске психиатрических расстройств у людей.

Рис. 23.7.Эпигенотип, наряду с генотипом и факторами окружающей среды, играет критическую роль в определении фенотипов

Известные эпигенетические факторы, влияющие на экспрессию генов и стабильность генома, включают метилирование ДНК. комплексы ремоделинга хроматина, ковалентные модификации гистонов, наличие вариантов гистонов или некодирующих ре­ гуляторных РНК (ncRNA)

Мы ожидаем, что в следующем десятилетии мутации, изменяющие эпигенотип, все больше и больше будут признаваться мутационными механизмами, вызывающими ряд нарушений у человека. Традиционно, идентификация генов, вызывающих заболевания, была сфокусирована на таких расстройствах, при которых семейные случаи или случаи у пациентов с хромосомными аномалиями облегчали позиционное клонирование (positional cloning) гена, ответственного за данное расстройство. Мы оказываемся перед вызовом, когда пытаемся обнаружить мутационную основу для некоторых наиболее обычных и разрушительных расстройств, таких как шизофрения, аутизм и нарушения настроения. Семейные случаи не являются такими уж обычными, очень вероятна генетическая гетерогенность, и последнее, но не менее важное, это то, что генетические данные — особенно частота дискордантности у однояйцевых близнецов — не всегда согласуются с моделью простого менделевского наследования Эти данные, вместе с сильным влиянием факторов окружающей среды на пенетрантность некоторых из этих расстройств, подчеркивают важность изучения эпигеномов при такого рода заболеваниях. Даже такие моногенные расстройства, как синдром Ангелмана, синдром Беквита-Видеманна. синдром Сильвера-Рассела, могут быть вызваны либо геномными мутациями, либо мутациями, которые влияют на эпигенотип и могут быть как унаследованными, так и возникающими de novo Такие молекулярные вариации безусловно будут вскрыты для остальных нарушений у человека. Более того, есть основания предполагать, что эпигенетические мутации, которые будут влиять на транскрипцию, сплайсинг РНК или модификации белков, могут вызывать болезни, поскольку существуют данные, показывающие, что уровни содержания нескольких белков, участвующих в эпигенетической регуляции, строго контролируются и что нарушения этих уровней либо из-за мутаций типа утраты функции, либо из-за дупликаций вызывают расстройства у человека.

Мы благодарим Д-ра Тимоти Бестора, Д-ра Роберта Роллинза и Д-ра Дебору Буркхис за микрофотографию хромосом пациента с ICF синдромом, Д-ра Даниеля Дрисколла за фотографию пациента с синдромом Прадера-Вилли, Д-ра Карлоса Басино за изображение пациента с синдромом Ангелмана. Д-ра Даниеля Глейза за фотографию пациента с синдромом Ретга и Д-ра Стивена Уоррена за фотографию пациента с синдромом ломкой Х-хромосомы. Мы благодарны коллегам из лаборатории Зогби (Zoghbi) за прочтение данной главы и сделанные великолепные предложения. Мы также благодарим бывших и ныне работающих сотрудников лаборатории, которые участвовали в нашей работе над синдромом Ретга, синдромом Прадера-Вилли и синдромом Ангелмана. И последняя по списку, но не последняя по значению, благодарность нашим пациентам с синдромом Ретга, унипарентной дисомией по 7 хромосоме, синдромом Прадера-Вилли, синдромом Ангелмана и аутизмом, и их семьям за то, что они помогли нам прояснить роль эпигенетики в заболеваниях человека. Наша работа была поддержана грантами Национальных институтов здоровья (NIH) (5 Р01 HD040301-05; 5 Р30 HD024064-17; 5 Р01 HD37283); Международной ассоциацией синдрома Ретга; Фондом исследования синдрома Ретга; организацией «Исцели аутизм сейчас»; Фондом Симонса, March of Dimes (12-FY03-43); и Центром Ретга, клиникой «Синяя птица». H.Y.Z. является исследователем в the Howard Hughes Medical Institute. Мы сожалеем, что из-за ограниченности места мы вынуждены были убрать многие важные и значимые ссылки.

Alarcon J.M., Malleret G., Touzani K., Vronskaya S., Ishii S., Kan-del E.R., and Barco A., 2004. Chromatin acetylation, memory, and LTP are impaired in CBP +/-mice: A model for the cognitive deficit in Rubinstein-Taybi syndrome and its amelioration. Neuron 42: 947-959.

Amir R.E., Van den Veyver L.B., Wan M., Tran C.Q., Francke U., and Zoghbi H.Y., 1999. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat. Genet. 23: 185-188.

Anway M.D., Cupp A.S., Uzumcu M., and Skinner M.K., 2005. Epigenetic transgenerational actions of endocrine disrupters and male fertility. Science 308: 1466-1469.

Anas J., Alberts A.S.. Brindle P., Claret EX.. Smeal T., Karin M.. Feramisco J., and Montminy M., 1994. Activation of cAMP and mitogen responsive genes relies on a common nuclear factor Nature 370: 226-229.

Am P.H., Williams C.A., Zori R.T., Driscoll D.J., and Rosenblatt D.S., 1998. Methylenetetrahydrofolate reductase deficiency in a patient with phenotypic findings of Angelman syndrome. Am. J. Med. Genet. 77: 198-200.

Bachman K.E., Rountree M.R., and Baylin S.B., 2001 Dnmt3a and Dnmt3b are transcriptional repressors that exhibit unique localization properties to heterochromatin. J. Biol. Chem. 276: 32282-32287.

Bastepe M., Frohlich L.E, Hendy G.N., Indridason O.S., Josse R.G., Koshiyama H., Korkko J., Nakamoto J.M., Rosenbloom A.L., Slyper A.H., et al., 2003. Autosomal dominant pseudohypoparathyroidism type lb is associated with a heterozygous microdeletion that likely disrupts a putative imprinting control element of GNAS. J. Clin. Invest. 112: 1255-1263.

Bembe N.G., Mangelsdorf M., Jagla M., Vanderluit J., Garrick D., Gibbons R.J., Higgs D.R., Slack R.S., and Picketts D.J., 2005. The chro-matin-remodeling protein ATRX is critical for neuronal survival during corticogenesis. J.Clin. Invest. 115: 258-267.

Bickmore W.A. and van der Maarel S.M., 2003. Perturbations of chromatin structure in human genetic disease: Recent advances. Hum. Mol. Genet. 12: R207-R213.

Boerkoel C.E, Takashima H., John J., Yan J., Stankiewicz P., Rosen-barker L., Andre J.L., Bogdanovic R., Burguet A., Cockfield S., et al., 2002. Mutant chromatin remodeling protein SMAR-CAL1 causes Schimke immuno-osseous dysplasia. Nat. Genet. 30: 215-220.

Bottiglieri T., Hyland K., and Reynolds E.H., 1994. The clinical potential of ademethionine (S-adenosylmethionine) in neurological disorders. Drugs 48: 137-152.

Botto L.D. and Yang Q., 2000. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: A HuGE review. Am. J. Epidemiol. 151: 862-877.