Чарльз Эллис - Эпигенетика

Так как Sir2 является НАД-зависимой деацетилазой, а уровни НАД действуют как метаболический термостат, предположили, что влияние Sir2 на продолжительность жизни у дрожжей может быть связано с эффектами ограниченного питания, которое, как известно, замедляет старение у многих видов. Однако, хотя это предположение и подтверждается данными об увеличении активности Sir2 у дрожжей, дрозофилы и млекопитающих в условиях ограниченного питания, продолжительность жизни у дрожжей, выращиваемых в условиях пониженного уровня глюкозы (ограниченного питания), увеличивается механизмом, не зависящим и аддитивным по отношению к эффектам Sir2 (Kaeberlein et al., 2004). Следовательно, Sir2 и ограниченное питание повышают продолжительность жизни независимыми путями.

Рис. 4.11.Рекомбинация рДНК приводит к старению клеток у дрожжей

рДНК организована в массив из 140—200 прямых повторов 9.1-т.п.н. единицы {красный блок). Они кодируют 18S, 5.8S, 25S и 5S рРНК и содержат два Sir2-чувствительных элемента ниже гена 5S и внутри гена 18S. рДНК повторы имеют склонность вырезаться в стареющих клетках дрожжей и накапливаться в материнских клетках в виде кольцевых молекул (Kaeberlein et al., 1999). Это явление коррелирует с преждевременным старением. Sir2 препятствует ему, подавляя процессы неравной рекомбинации и вырезания

Накопление вырезанных колец рДНК не было обнаружено у каких-либо других видов. Однако для Caenorhabditis elegans и грызунов предполагалось, что уменьшение продолжителности жизни связано с другими видами нестабильности генома. Аналогично эффекту потери Sir2, приводящей к неравным обменам между сестринскими хроматидами, у дрожжей, возможно, что нарушения теломерного гетерохроматина у млекопитающих приводят к слиянию хромосом «конец-в-конец», тем самым нарушая способность клеток к делениям. И хотя пока неизвестно, влияет ли на эти механизмы белок Sir2 у млекопитающих, тем не менее роль геномной нестабильности как общего фактора старения весьма вероятна, как и специфическая роль нарушений в структуре гетерохроматина.

С помощью генетических, биохимических и цитологических методов при исследовании почкующихся дрожжей были установлены фундаментальные принципы репрессии (сайленсинга) генов при формировании гетерохроматина. Они включают механизмы инициации, распространения и ограничения распространения гетерохроматина, баланс факторов гетерохроматина и их распределение на уровне субъядерного пространства, образование петель гетерохроматина и роль клеточного цикла в его формировании. Более того, разрабатываются системы реконструкции гетерохроматина дрожжей in vitro. Эти исследования in vivo и in vitro представляют надежную механистическую основу для нашего понимания принципов формирования гетерохроматина из хроматиновых фибрилл у всех эукариот.

Andrulis E.D., Neiman A.M., Zappulla D.C., and Stemglanz R. 1998 Perinuclear localization of chromatin facilitates transcriptional silencing. Nature 394: 592-595.

Aparicio O.M. and Gottschling D.E. 1994. Overcoming telomeric silencing: A trans-activator competes to establish gene expression in a cell cycle-dependent way. Genes Dev. 8: 1133- 1146.

Aparicio O.M., Billington B.L., and Gottschling D.E. 1991. Modifiers of position effect are shared between telomeric and silent mating-type loci in S. cerevisiae. Cell 66: 1279-1287.

Boscheron C., Maillet L., Marcand S., Tsai-Pflugfelder M., Gasser S.M., and Gilson E. 1996. Cooperation at a distance between silencers and proto-silencers at the yeast HML locus. EMBO J. 15: 2184-2195.

Brand A.H., Micklem G., and Nasmyth K. 1987. Ayeast silencer contains sequences that can promote autonomous plasmid replication and transcriptional activation. Cell 51: 709-719.

Braunstein M., Sobel R.E., Allis CD., Turner B.M., and Broach J.R. 1996. Efficient transcriptional silencing in Saccharomyces cerevisiae requires a heterochromatin histone acetylation pattern. Mol. Cell. Biol. 16: 4349-4356.

Brickner J.H. and Walter P. 2004. Gene recruitment of the activated INOl locus to the nuclear membrane. PLoS Biol. 2: e342.

Chen L. and Widom J. 2005. Mechanism of transcriptional silencing in yeast. Cell 120: 37-48.

Cheng T.H. and Gartenberg M.R. 2000. Yeast heterochromatin is a dynamic structure that requires silencers continuously Genes Dev. 14: 452-463.

Chien C.T., Buck S., Stemglanz R., and Shore D. 1993. Targeting of SIR1 protein establishes transcriptional silencing at HM loci and telomeres in yeast. Cell 75: 531-541

Chopra V.S. and Mishra R.K. 2005. To SIR with Polycomb: Linking silencing mechanisms. Bioessays 27: 119-121.

Clarke D.J., O’Neill L.P., and Turner B.M. 1993. Selective use of H4 acetylation sites in the yeast S. cerevisiae. Biochem. J. 294: 557-561.

Cubizolles E, Martino E, Perrod S., and Gasser S.M. 2006. A homotrimer-heterotrimer switch in Sir2 stmcture differentiates rDNA and telomeric silencing. Mol. Cell 21: 825-836.

de Bruin D., Zaman Z., Liberatore R.A., and Ptashne M. 2001. Telomere looping permits gene activation by a downstream UAS in yeast. Nature 409: 109-113.

Defossez P.A., Pmsty R., Kaeberlein M., Lin S.J., Ferrigno P., Silver P.A., Keil R.L., and Guarente L. 1999. Elimination of replication block protein Fobl extends the life span of yeast mother cells. Mol. Cell 3: 447-455.

Donze D. and Kamakaka R.T. 2001. RNA polymerase III and RNA polymerase II promoter complexes are heterochromatin barriers in S. cerevisiae. EMBO J. 20: 520-531.

Fourel G., Revardel E., Koering C.E., and Gilson E. 1999. Cohabitation of insulators and silencing elements in yeast subtelomeric regions. EMBO J. 18: 2522-2537.

Fourel G., Boscheron C., Revardel E., Lebrun E., Hu Y.E, Simmen K.C, Muller K., Li R., Mermod N.. and Gilson E. 2001. An activation-independent role of transcription factors in insulator function. EMBO Rep. 2: 124-132.

Fritze C.E., Verschueren K., Stnch R., and Easton Esposito R. 1997. Direct evidence for SIR2 modulation of chromatin stmcture in yeast rDNA. EMBO J. 16: 6495-6509.

Frye R.A. 2000. Phylogenetic classification of prokaryotic and eukaryotic Sir2-like proteins. Biochem. Biophys. Res. Comm. 273: 793-798.

Gartenberg M.R., Neumann F.R., Laroche T., Baszczyk M., and Gasser S.M. 2004. Sir-mediated repression can occur independently of chromosomal and subnuclear contexts. Cell 119: 955-967.

Gotta M., Strahf-Bofsinger S., Renaufd H., Laroche T, Kennedy B.K., Gmnstein M., and Gasser S.M. 1997. Localization of Sir2p: The nucleolus as a compartment for silent information regulators. EMBO J. 16: 3243-5503.

Gottlieb S. and Esposito R.E. 1989. A new role for a yeast transcriptional silencer gene, SIR2, in regulation of recombination in ribosomal DNA. Cell 56: 771-776.

Gottschling D.E. 1992. Telomere-proximal DNA in Saccharomyces cerevisiae is refractory to methyltransferase activity in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. 89: 4062-4065.

Gottschling D.E., Aparicio O.M., Billington B.L., and Zakian V.A. 1990. Position effect at S. cerevisiae telomeres: Reversible repression of PolII transcription. Cell 63: 751-762.

Hecht A., Strahl-Bolsinger S., and Gmnstein M. 1996. Spreading of transcriptional repressor SIR3 from telomeric heterochromatin. Nature 383: 92-96.

Hecht A., Laroche T., Strahl-Bolsinger S., Gasser S.M., and Gmnstein M. 1995. Histone H3 and H4 N-termini interact with SIR3 and SIR4 proteins: A molecular model for the formation of heterochromatin in yeast. Cell 80: 583-592.

Hediger E, Neumann F.R., Van Houwe G., Dubrana K., and Gasser S.M. 2002. Live imaging of telomeres: yKu and Sir proteins define redundant telomere-anchoring pathways in yeast. Curr. Biol. 12: 2076-2089.

Heun P., Laroche T, Raghuraman M.K., and Gasser S.M. 2001. The positioning and dynamics of origins of replication in the budding yeast nucleus./. Cell Biol. 152: 385-400.

Hoppe G.J., Tanny J.C., Rudner A.D., Gerber S.A., Danaie S., Gygi S.P., and Moazed D. 2002. Steps in assembly of silent chromatin in yeast: Sir3-independent binding of a Sir2/Sir4 complex to silencers and role for Sir2-dependent deacetylation. Mol. Cell. Biol. 12: 4167-4180.

Imai S.I., Armstrong C, Kaeberlein M., and Guarente L. 2000. Transcriptional silencing and longevity protein Sir2 is an NAD-dependent histone deacetylase. Nature 403: 795-800.

Ishii K., Arib G., Lin C, Van Houwe G., and Laemmli U.K. 2002. Chromatin boundaries in budding yeast: The nuclear pore connection. Cell 109: 551-562.