Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

МЭН Па типа

Гиперплазия околощитовидных желез (гиперпаратиреоз)

Опухоль мозгового вещества надпочечников (феохромоцитома) С-клеточные опухоли (медуллярный рак щитовидной железы)

МЭН Пб типа

С-клеточные опухоли (медуллярный рак щитовидной железы) Опухоль мозгового вещества надпочечников (феохромоцитома) Марфаноидный облик, множественные нейромы кожи и слизистых оболочек, нейрофибромы и ганглионейромы желудочно-кишечного тракта

сМРЩЖ

Семейный медуллярный рак щитовидной железы * Эти проявления встречаются редко.

Как отмечено выше, при данном синдроме в патологический процесс вовлекаются три железы внутренней секреции, хотя это не всегда происходит одновременно. Гиперпаратиреоз рано или поздно развивается более чем у 90 % больных, и примерно в 60 % случаев к моменту его клинического проявления у больных уже имеется островково-клеточная опухоль поджелудочной железы. Более чем в таких случаев при вскрытии обнаруживаются аденомы гипофиза, но при жизни гиперсекрецию гипофизарных гормонов находят примерно в 2 раза реже. Клинический диагноз обычно устанавливают к 50-летнему возрасту, но семейный скрининг позволяет идентифицировать больных на 20—30 лет раньше.

Патология околощитовидных желез вначале обычно протекает бессимптомно. Однако в отличие от спорадических форм гиперпаратиреоза, при которых уровень кальция в сыворотке может много лет оставаться стабильным, у больных с МЭН-I содержание кальция прогрессивно увеличивается, а симптомы гиперкальциемии (утомляемость, почечнокаменная болезнь, мио-патия и артралгия) развиваются очень быстро. Часто возникают диспепсические явления, которые отчасти могут быть проявлением гастриномы. Вначале в основе гиперпаратиреоза лежит гиперплазия околощитовидных желез, но со временем на этом фоне образуются многочисленные аденомы. О гиперпаратиреозе свидетельствует одновременное возрастание уровней кальция и ПТГ в сыворотке. Для определения последнего лучше всего использовать системы для интактной молекулы гормона (см. также главу 10).

Островково-клеточные опухоли поджелудочной железы также обычно множественны. Начальный процесс гиперплазии остро-вковых клеток называют незидиобластозом, который в ряде случаев предполагает, очевидно, редифференцировку эпителия протоков поджелудочной железы. Хотя такие опухоли нередко сек-ретируют много гормонально-активных соединений, одно из них (чаще всего гастрин) преобладает; это и вызывает тяжелую и подчас не поддающуюся медикаментозному лечению язвенную диспепсию, сходную с таковой при спорадических гастриномах. Повышение секреции соляной кислоты в желудке, обусловливая диарею, завершает клиническую картину синдрома Золлингера— Эллисона. Несколько реже встречается инсулинома с классическими симптомами гипогликемии (см. главу II). И та, и другая опухоль часто одновременно секретируют панкреатический полипептид (ПП), глюкагон, соматостатин и/или вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП). Поэтому усиленная реакция ПП и гастрина сыворотки на стандартный смешанный завтрак может служить диагностическим признаком ранних стадий панкреатических опухолей. К моменту операции более 50 % гастри-ном (но гораздо меньше инсулином) оказываются злокачественными, причем некоторые из них успевают дать метастазы.

В гипофизе могут формироваться нефункционирующие аденомы, проявляющиеся лишь симптомами объемного процесса (см. главу 4). Семейный скрининг позволяет уже у 20-летних людей обнаружить довольно крупные опухоли без явной секреторной активности. Примерно в 50 % случаев в конце концов все же развиваются биохимические и клинические признаки пролактиномы, болезни Кушинга (избыток АКТГ) или акромегалии (избыток гормона роста). Диагноз устанавливают на основании определения гормонов в базальных условиях и в ходе описанных выше динамических проб в сочетании с МР-скани-рованием.

При наличии гиперкальциемии откладывать хирургическое вмешательство не следует. В отличие от спорадического гиперпаратиреоза в этих случаях удаляют все четыре околощитовид-ные железы, а для поддержания нормокальциемии в грудиноподключичную мышцу или в мышцы предплечья подсаживают небольшое количество удаленной паратиреоидной ткани. В случае секреции этой тканью избытка паратгормона удалить ее можно легче и с гораздо меньшим риском повреждения возвратной ветви гортанного нерва, чем при повторной операции на месте исходного расположения околощитовидных желез. Интересно, что ликвидация гиперпаратиреоза при МЭН-1 с сопутствующей гастриномой (даже злокачественной) приводит к снижению секреции гастрина и (возможно, независимо от этого) соляной кислоты. Почему это происходит, неясно. Найти и удалить множественные патологические очаги в поджелудочной железе гораздо труднее, поскольку дооперацион-ная локализация их ненадежна. Иногда производят панкреатодуоденальную резекцию или используют менее радикальный способ — блокаду секреции соляной кислоты ингибитором протонного насоса омепразолом. Лечение опухолей гипофиза при МЭН-I не отличается от такового при спорадических опухолях этого органа (см. главу 4).

Высокая пенетрантность гена МЭН-I определяет необходимость той или иной формы скрининга, поскольку ранняя диагностика этого синдрома и соответственно раннее его лечение должны снизить заболеваемость и смертность больных. Хотя носителями патологического гена могут быть всего 50 % ближайших родственников больного, до недавнего времени приходилось обследовать всех его родственников первой степени родства на всем протяжении их жизни. В настоящее же время путем определения полиморфизма длин рестрикционных фрагментов ДНК от двух членов семьи с МЭН-I можно с точностью, превышающей 99 %, идентифицировать носителей этого гена среди других внешне «здоровых» членов этой семьи и поэтому осуществлять дальнейшее наблюдение только за 50 % родственников («генетически позитивных»). Когда ген МЭН-1 будет идентифицирован, его носителей можно будет выявлять уже при рождении.

Тем не менее определение уровней кальция, ПТГ, ПП и гастрина (на фоне провоцирующего завтрака) сохраняет свое значение в качестве скрининг-тестов, которые нужно проводить в детстве и повторять на протяжении всей жизни с интервалами в 2—3 года. В будущем, вероятно, удастся идентифицировать и «модифицирующие» гены, что позволит заранее предвидеть, какие именно органы окажутся вовлеченными в патологический процесс.

В 1961 г. Сиппл впервые описал сочетание заболеваний, перечисленных в табл. 16.1, которое в настоящее время носит название синдрома МЭН-IIa. Несколькими годами позже Уилльямс описал синдром, при котором поражение околощитовидных желез встречается гораздо реже, но вместо этого имеются соматические (марфаноидные) признаки и особый вид ганглионей-роматоза желудочно-кишечного тракта. Теперь этот синдром называют МЭН-Пб. Обе формы МЭН II типа, равно как и изолированный семейный медуллярный рак щитовидной железы (сМРЩЖ), передаются по наследству как аутосомные доминантные признаки с почти полной пенетрантностью. Ген(ы) МЭН-Пб экспрессируется, по-видимому, более полно, чем ген МЭН-Па. Оба этих гена располагаются очень близко друг к другу в области центромера хромосомы 10, т. е. в том локусе, который имеет непосредственное отношение к росту и развитию клеток примитивного нервного гребешка и их миграции в места окончательной локализации в щитовидной железе, надпочечниках и желудочно-кишечном тракте. В настоящее время установлено, что в основе развития МЭН-IIa и сМРЩЖ лежит активирующая мутация специфического протоонкогена (RET); в разных пораженных семьях мутации могут быть различными. Можно предположить, что в основе МЭН-Пб лежат другие активирующие мутации того же протоонкогена.