Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

Даже в отсутствие клинических проявлений эндокринного синдрома у больных со злокачественными опухолями нередко обнаруживается повышенный уровень некоторых гормонов. Предполагают, что отсутствие клинических синдромов в таких случаях объясняется либо слишком кратковременной секрецией гормона, либо образованием недостаточного его количества. Существует и другая вероятность: секретируемый гормон, хотя и поддается определению, но оказывается биологически неактивным в силу небольших изменений в его аминокислотной последовательности. Бывает и противоположная ситуация: секретируется биологически активный, но не выявляемый обычными методами гормон; это опять-таки чаще всего связано с изменением его молекулярного строения.

Обнаружение повышенного уровня гормона при наличии опухоли не означает, конечно, что гормон продуцируется именно опухолью. Поэтому говорить об «эктопическом гормональном синдроме» можно, очевидно, лишь в тех случаях, когда:

1. Избыток гормона связан с наличием опухоли из клеток, которые в норме этот гормон не вырабатывают.

2. Имеется определенный клинический синдром избытка гормона.

3. В крови повышена концентрация соответствующего гормона.

4. В опухолевых клетках обнаруживается соответствующий гормон и в месте локализации опухоли существует артериовенозная

разница его концентраций (доказательство действительного продуцирования гормона опухолью).

5. Удаление опухоли приводит к исчезновению клинического синдрома и нормализации уровня гормона.

6. Можно убедиться в автономной продукции гормона при культивировании соответствующих опухолевых клеток in vitro.

Частоту различных синдромов у онкологических больных определить трудно, так как они могут полностью проявляться лишь в терминальной стадии или затемняться другими симптомами опухолевого роста. Кроме того, поскольку в каждом отдельном случае трудно или невозможно соблюсти все перечисленные выше условия, нередко об «эктопическом синдроме» говорят лишь на основании повышенного уровня гормона. Это особенно относится к кортизолу, уровень которого у больных с запущенными злокачественными опухолями при случайных определениях часто оказывается повышенным вследствие стресса, а не эктопической секреции.

Тем не менее необходима постоянная настороженность в отношении таких синдромов по целому ряду причин: 1) они могут служить ранним признаком опухолевого роста, маскирующегося под первичное эндокринное заболевание; 2) они могут во многом определять тяжелое состояние онкологических больных и легко поддаваться независимой терапии; 3) они могут служить маркерами эффективности лечебных мероприятий.

Следует также помнить, что не все продуцируемые опухолями пептиды являются гормонами: карциноэмбриональный антиген (КЭА) и альфа-фетопротеин (АФП) служат опухолевыми маркерами, но лишены какой-либо метаболической активности.

Тот факт, что опухоли могут секретировать различные гормоны, породил множество предположений о механизмах этого явления. Наиболее вероятное объяснение заключается, по-видимому, в том, что при неопластическом перерождении клетки те участки ее генома, которые в норме репрессированы, начинают транскрибироваться. Это позволяет понять, почему до сих пор с уверенностью можно говорить об эктопической продукции лишь полипептидных гормонов. Образование стероидов, например, потребовало бы включения многочисленных ферментных систем, что представляется совершенно невероятным следствием случайной дерепрессии. Поскольку не доказан и синтез простагланди-нов в опухолях, эта теория остается достаточно привлекательной.

Одна из трудностей, с которыми сталкивается теория дерепрессии, заключается в том, что с таких позиций невозможно понять, почему определенные опухоли преимущественно секрети-руют именно определенные гормоны. Если дерепрессия — явления случайное, то и характер продуцируемых гормонов должен был бы быть случайным, лишь бы они сохраняли полипептид-ную структуру.

Специфичность опухолевой продукции гормонов объясняет теория, согласно которой клетки, продуцирующие при своем опухолевом перерождении такие гормоны, имеют общее эмбриональное происхождение и принадлежат к так называемой АПУД-системе. Другими словами, они обладают способностью поглощать и декарбоксилировать предшественники аминов, например таких нейротрансмиттеров, как дофамин и серотонин. Специальная окраска позволяет обнаружить АПУД-клетки в любом месте их локализации. Эти клетки, происходящие в эмбриогенезе из нервного гребешка, формируют не только центральную нервную систему и симпатические ганглии, но мигрируют также в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, в различные эндокринные железы и в легкое. Применение соответствующих гистологических красителей позволяет убедиться в их поразительной «вездесущности».

Продуцируемые АПУД-клетками физиологически активные соединения представляют собой либо амины, либо пептиды. Доброкачественные или злокачественные опухоли из АПУД-клеток («апудомы») в зависимости от своей локализации сопровождаются характерными клиническими синдромами. Например, в основе карциноидного синдрома лежит активация энтерохромаф-финных клеток, расположенных в различных отделах желудочно-кишечного тракта (а иногда и в легком). Этот синдром характеризуется диареей (обусловленной избыточной продукцией серотонина и гистамина) и потливостью (связанной с продукцией катехоламинов). Диагноз можно легко подтвердить, если определить суточную экскрецию с мочой метаболита серотонина — 5-гидроксииндолуксусной кислоты.

В строгом смысле слова такие синдромы не являются эктопическими. Однако в некоторых случаях, особенно при карцино-идных опухолях бронхов, вырабатываются не только вышеупомянутые соединения, но и адренокортикотропин, что сопровождается симптомами, описанными в главе 5. Полагают, что в таких случаях в АПУД-клетках происходит дерепрессия генома. Еще одним конкретным примером вероятной дерепрессии генома АПУД-клеток является медуллярный рак щитовидной железы, развивающийся из относящихся к АПУД-системе парафоллику-лярных С-клеток. Маркером этого рака или его метастазов служит продуцируемый С-клетками кальцитонин, уровень которого в крови определяют не только с диагностической целью, но и для оценки эффективности лечения. Однако такие опухоли сек-ретируют также то или иное количество других пептидов (например,брадикинин) и аминов (например, серотонин), и именно это, по-видимому, обусловливает диарею и «горячие приливы», характерные для метастазирующего медуллярного рака. Дерепрессия может определять и частую продукцию адренокортикотропи-на в таких случаях.