Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

Таким образом, наиболее вероятной причиной возникновения гормональных синдромов при различных новообразованиях в настоящее время считается процесс дерепрессии генов не только в АПУД-клетках, но и в клетках многих других типов. Основные эктопические синдромы рассматриваются ниже.

Этот синдром чаще всего связан с мелкоклеточным раком легкого, но нередко его причиной являются карциноидные и С-кле-точные опухоли (особенно у лиц с множественной эндокринной неоплазией — МЭН-П), а также тимома и феохромоцитома. В таких случаях быстро нарастают проявления синдрома Кушинга, в клинической картине которого преобладают минералокор-тикоидные эффекты — задержка жидкости (с отеками и гипертензией) и резкая слабость вследствие гипокалиемии. Симптомы, преимущественно связанные с избытком глюкокортикоидов (перераспределение жира на теле и полнокровие лица), наблюдаются реже; обычно они имеют место при медленно растущих опухолях (особенно из С-клеток), поскольку требуют для своего развития больше времени.

При обследовании находят очень высокие уровни кортизола в моче и плазме, не снижающиеся при экзогенном введении дексаметазона в ходе супрессивных тестов. Содержание кортикотропина в плазме часто (хотя и не всегда) также резко повышено. Поэтому данный синдром можно спутать с гипофиззависи-мым синдромом Кушинга. Однако в отличие от последнего при эктопическом синдроме обычно обнаруживаются высокие концентрации и других производных ПОМК — р-МСГ, у-липотро-пина и кортикотропиноподобного пептида промежуточной доли гипофиза. Определение этих соединений в трудных случаях помогает диагностике. Введение кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), которое при гипофиззависимом синдроме вызывает нормальный или усиленный прирост уровня АКТГ, при эктопическом синдроме не влияет на содержание АКТГ в плазме.

Удаление первичного очага опухоли далеко не всегда сопровождается исчезновением кушингоидных проявлений, так как в большинстве случаев к моменту установления диагноза уже имеются метастазы. Однако средства, блокирующие стероидогенез в надпочечниках, такие как метирапон (по 2 г в день) или кето-коназол (по 600—1200 мг в день) с аминоглютетимидом (по 750—1500 мг в день) или без него, часто позволяют добиться клинической ремиссии. Иногда приходится прибегать к двусторонней адреналэктомии.

Описано несколько случаев и эктопического КРГ-синдрома. Его клинические проявления и способы лечения не отличаются от таковых при эктопическом АКТГ-синдроме.

Этот синдром чаще всего развивается опять-таки при мелкоклеточном бронхиальном раке, но может сопровождать также опухоли печени, толстого кишечника, предстательной железы или коры надпочечников. Он наблюдался и при болезни Ходжкина. Уровень АВП оказывается повышенным почти у 40 % больных с овсяно-клеточным раком. В ряде случаев это связано с «перенастройкой» гипоталамического осмостата, а не с самой опухолью. Однако при сохранности механизмов регуляции жажды гиперсекреция АВП не вызывает клинических проявлений или даже биохимических сдвигов. Полный синдром характеризуется тошнотой и рвотой с сонливостью и головной болью, спутанностью сознания и комой, иногда заканчивающейся смертью больного. Все эти симптомы и признаки можно отнести на счет задержки воды, при которой лечебные мероприятия легко вызывают перегрузку организма жидкостью.

Характерным биохимическим признаком является гипонатриемия разведения, при которой уровень натрия в сыворотке иногда падает до 105 ммоль/л. Дифференциальная диагностика причин клинических и биохимических проявлений СНСАДГ подробно рассматривалась в главе 4.

Первым делом необходимо ограничить прием жидкости до 500 мл/сут, а вслед за этим, если возможно, удалить опухоль. Для индукции нефрогенного несахарного диабета применяют тцкие средства, как демеклоциклин или литий, которые обычно хорошо переносятся больными и обладают положительным клиническим эффектом.

Понятно, что гиперкальциемию, имеющую место при злокачественных опухолях, могут вызывать метастазы в кости. При злокачественных заболеваниях крови специфической причиной гиперкальциемии является гиперпродукция цитокинов и проста-гландинов. Тот факт, что уровень иммунореактивного ПТГ (при использовании новейших систем определения его «интактной» молекулы) в большинстве случаев онкологической гиперкальциемии оказывается сниженным, не позволял понять причину развития этого синдрома, пока не был идентифицирован ПТГ-по-добный пептид (ПТГПП). Секреция этого соединения, состоящего из 139 аминокислот, считается в настоящее время основной причиной опухолевой гиперкальциемии. Он действует точно так же, как истинный паратгормон, поскольку его последовательность 1—34 гомологична таковой в молекуле нативного ПТГ (хотя он и не определяется методами, выявляющими интактный ПТГ). Как и паратгормон, этот пептид стимулирует выделение цАМФ с мочой. В отдельных случаях причиной гиперкальциемии при злокачественных опухолях является избыточная продукция 1,25-дигидроксивитамина D, который, вероятно, синтезируется в опухолях подобно тому, как это происходит в саркоидных гранулемах.

Клинические проявления гиперкальциемии часто достаточно тяжелы (см. главу II) и нередко сочетаются почему-то с необъяснимым гипокалиемическим алкалозом, а не с гиперхло-ремическим ацидозом, характерным для первичного гиперпаратиреоза. Гиперкальциемия, хотя бы транзиторная, наблюдается почти при любых злокачественных опухолях, но наиболее вероятной ее причиной в клинической практике является бронхогенный рак, просто в силу высокой распространенности этого заболевания.

Поскольку больные часто обезвожены, следует сразу же начать их регидратацию, используя обычный солевой раствор или (иногда) раствор сульфата натрия. Обезвоживание может быть следствием самой опухоли, а не нарушения реабсорбции воды в почечных канальцах из-за их повреждения избытком кальция. Памидронат (медленное вливание 30 мг в 1 л солевого раствора) почти всегда снижает уровень кальция в сыворотке на 1—2 ммоль/л. При необходимости инфузию этого препарата можно повторять. Применяются и фосфаты: прием 1 — 1,5 г/день элементарного фосфата (шипучий раствор таблеток) облегчает состояние многих больных с относительно ранними стадиями злокачественных опухолей. Однако длительное применение этого средства сопряжено с опасностью кальцификации мягких тканей.

Классическими причинами этого синдрома являются опухоли тканей мезенхимального происхождения — мезотелиомы, фибромы и саркомы. Обычно для них характерны очень большие