Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

Стимулирующее действие ПТГ на всасывание кальция из верхних отделов тонкого кишечника опосредуется метаболитами витамина D,, особенно l,25(OH),D 3, который образуется в почках. Возможность какого-либо прямого влияния ПТГ на всасывание кальция остается недоказанной. Паратгормон стимулирует также всасывание фосфата из тонкого кишечника, и этот эффект опять-таки опосредуется l,25(OH),D 3.

Паратгормон связывается со специфическими рецепторами на плазматических мембранах своих клеток-мишеней. Связывание с рецепторами на почечных и костных клетках вызывает диссоци-

ацию субъединиц G-белка и активацию каталитической единицы. Последняя представляет собой аденилциклазу, и ее стимуляция приводит к образованию внутриклеточного второго посредника — цАМФ. Затем цАМФ в клетке-мишени активирует про-теинкиназу, которая в свою очередь фосфорилирует различные внутриклеточные белки, реализующие влияние ПТГ на клеточную активность. Например, фосфорилирование белков люминаль-ной поверхности почечных клеток («щеточной каемки») приводит к угнетению реабсорбции фосфата этими клетками. Другие белки, которые фосфорилируются цАМФ-зависимой протеинки-назой, представляют собой различные ферменты, опосредующие влияния ПТГ на процессы транспорта и резорбции костной ткани. Эффекты цАМФ в клетках-мишенях ПТГ могут включать мобилизацию внутриклеточных запасов ионов кальция (с их выходом в цитоплазму). Однако ПТГ в своих клетках-мишенях

стимулирует, по-видимому, и фосфатидилинозитоловый путь, а также транспорт кальция. Активация этих путей прямо приводит к перемещению ионов кальция из вне- и внутриклеточных источников в цитоплазму с последующей активацией белков. Основными внутриклеточными источниками кальция являются митохондрии и микросомы, и ПТГ посредством перечисленных механизмов стимулирует выход ионов кальция из этих запасов в цитоплазму. Кроме того, ионы кальция попадают в цитоплазму и извне, проходя через клеточную мембрану, что может проявляться транзиторным парадоксальным снижением внеклеточной концентрации кальция при введении ПТГ. Не исключено, что этот гормон, подобно другим гормонам, связывается с рецепторами двух разных видов и вызывает различные эффекты, активируя тот или иной внутриклеточный механизм.

Что касается действия ПТГ на кость, то его рецепторы на главных клетках-мишенях, остеокластах пока не найдены. Однако они обнаружены на остеобластах. Поэтому вполне вероятно, что ПТГ не только угнетает активность остеобластов, но и усиливает в них синтез фактора, стимулирующего остеокласты (ФСО). Повышение активности остеокластов и остеоцитов сопровождается усиленным образованием различных ферментов, таких как кислая фосфатаза и коллагеназа, которые могут действовать на компоненты костного матрикса, приводя к мобилизации кальция. Под влиянием ПТГ в костном матриксе накапливаются цитрат и лактат, которые, вероятно, также участвуют в процессе декальцификации костной ткани (рис. 10.3).

Между концентрацией кальция в плазме в диапазоне от 1,8 до 2,5 ммоль/л (7,2—10 мг/100 мл) и концентрацией паратгормона существует обратная корреляция; это указывает на то, что уровень кальция в крови является важным фактором регуляции секреции ПТГ. Действительно, прямое влияние ионов кальция на околощитовидные железы по принципу отрицательной обратной связи — основной механизм регуляции секреции ПТГ. К другим факторам, влияющим на продукцию ПТГ, относятся различные амины, такие как катехоламины (Р-адренорецепторный эффект) и дофамин. Эти соединения, по-видимому, вызывают секрецию предобразованного ПТГ из связанных с мембраной пузырьков, действуя через механизм «цАМФ—протеинкиназа». Их эффект может быть снят p-блокаторами (например, пропранололом) (рис. 10.4).

При стимуляции околощитовидных желез происходит двухфазная секреция ПТГ. Ранняя, быстрая фаза развивается в пределах пяти минут и не блокируется пуромицином. Она обусловлена

' I

ПТГ

' г

Повышение

Концентрация Са 2* в крови

Рис. 10.4. Регуляция продукции паратгормона (ПТГ).

выбросом гормона из предобразованных и, следовательно, легкодоступных запасов. Вторая фаза развивается медленнее и позднее; она блокируется пуромицином и отражает синтез новых молекул ПТГ. Кальций влияет на обе эти фазы производства ПТГ, но механизм, посредством которого осуществляется его эффект, до сих пор не совсем ясен. По всей вероятности, ионы кальция снижают секрецию ПТГ, тормозя образование цАМФ. Поэтому усиление секреции ПТГ при снижении концентрации ионов кальция в плазме может быть связано с ослаблением торможения синтеза цАМФ в клетках околощитовидных желез. Повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция активирует также различные ионные каналы. Например, активация кальцийчувствительных калиевых каналов, возможно, объясняет деполяризацию мембраны главных клеток при повышении уровня внеклеточного кальция.

Продукция ПТГ возрастает и при гипомагниемии, причем магний влияет, по-видимому, на секреторный механизм, а не на синтез гормона. Однако те изменения концентрации магния в плазме, которые сопровождаются повышением секреции ПТГ, выходят за пределы нормальных физиологических колебаний. В то же время гипокальциемия на фоне тяжелой гипомагниемии не вызывает повышения уровня ПТГ в крови, что свидетельствует о необходимости определенной концентрации магния для реализации обычного механизма обратной связи между уровнем кальция и секрецией ПТГ.

Активный метаболит витамина D 3l,25(OH),D, тормозит секрецию ПТГ отчасти за счет угнетения его синтеза, а отчасти, вероятно, потому, что это соединение само увеличивает внутриклеточную концентрацию ионов кальция, а это снижает образование цАМФ. Другой стероид, кортизол, стимулирует секрецию ПТГ, но физиологическое значение этого эффекта остается неясным.

Природной формой витамина D у человека является холекаль-циферол (витамин D,), который всасывается в тонком кишечнике вместе с другими жирорастворимыми веществами или синтезируется в коже из производного холестерина, 7-дегидрохоле-стерина, в ходе реакции, индуцируемой ультрафиолетовым облучением. В пигментированной коже эта реакция протекает слабее. Там, где воздействие солнечного света на кожу недостаточно для синтеза необходимых количеств витамина D, (например, в северных городах), требуется дополнительное поступление его с пищей. Однако витамин D 3действует на обмен кальция не прямо — вначале он должен превратиться в определенные метаболиты. Первое превращение заключается в 25-гидроксилирова-нии, которое происходит главным образом в печени. Продукт этой реакции, 25-гидроксихолекальциферол [или 25-гидрокси-витамин D 3, 25(OH)D 3], запасается в печени и (в меньшей степени) в других тканях. Его предшественник, холекальциферол, хранится в основном в жировой ткани. 25(OH)D 3не обладает биологической активностью ни in vitro, ни у больных с тяжелым поражением почек, если только не вводится в очень больших количествах. Почки содержат фермент 1а-гидроксилазу, который превращает 25(OH)D 3в 1,25-дигидроксихолекальциферол [l,25(OH),D 3], и именно этот метаболит является главной активной формой витамина. Концентрации 25(OH)D 3и l,25(OH),D, в плазме составляют соответственно 6—40 нг/мл и 30—40 пг/мл.