Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

При угнетении активности 1а-гидроксилазы стимулируется другой фермент, 24-гидроксилаза, и 25(OH)D 3превращается не

в l,25(OH),D 3, а в 24,25(OH) 2D 3. Последнее соединение, возможно, обладает некоторой биологической активностью, но в настоящее время надежные доказательства этого отсутствуют. Кроме того, 25(OH)D 3может превращаться в 25,26(OH),D, (главным образом в почках). Дигидрокси-производные витамина D, могут подвергаться и дальнейшему гидроксилированию, превращаясь в тригидрокси-метаболиты [например, 1,24,25(OH) 3D, и l,25,26(OH),D,], но их физиологическая роль неизвестна; на кальциевый обмен они вряд ли влияют (рис. 10.5).

Из многих образующихся в организме метаболитов витамина D 3биологически активный 1,25(0Н),0 3представляет собой истинный гормон, поскольку он синтезируется в почках и влияет не

^ УФ-свет, фотохими

ческая реакция в коже

только на сами почки, но также на тонкий кишечник и кости. В крови он находится в составе хиломикронов, но в основном образует комплекс со специфическим глобулином, который синтезируется в печени. Этот белок, носящий название 25(0Н)0 3-свя-зывающего глобулина, служит общим транспортным белком для холекальциферола и его различных метаболитов, но, по-видимому, обладает особенно высоким сродством к 25-гидрокси-формам.

Действие l,25(OH),D„ как и ПТГ, направлено главным образом на повышение концентрации кальция в плазме. Это происходит за счет его прямого воздействия на кости, почечные канальцы и тонкий кишечник (рис. 10.6).

Под влиянием l,25(OH),D 3увеличивается кальцификация костного матрикса. По крайней мере отчасти этот эффект опосредуется стимуляцией всасывания ионов кальция и фосфата в кишечнике (см. следующий раздел). Кроме того, имеются данные о том, что l,25(OH),Dj способен прямо увеличивать костную массу, стимулируя пролиферацию остеобластов и синтез белка в них. Один из белков, который присутствует в костном матриксе и секретируется остеобластами, называется остеокальцином. Он обнаружен в плазме, и его уровень считается показателем активности остеобластов. Хотя физиологическая роль остеокальцина остается неясной, его содержание при введении витамина D определенно возрастает.

l,25(OH),D }может стимулировать реабсорбцию кальция из дистальных почечных канальцев. Инфузия 25(OH)D 3или l,25(OH),D, в течение 1 ч увеличивает реабсорбцию кальция и фосфата и из проксимальных канальцев. l,25(OH) 2D 3способен также ингибировать 1 а-гидроксилазу в клетках проксимальных канальцев, уменьшая тем самым свою собственную продукцию по механизму отрицательной обратной связи.

l,25(OH),D, стимулирует (хотя и разными механизмами) активное всасывание кальция и фосфата из тонкого кишечника. Как уже отмечалось, этот гормон является главным регулятором всасывания кальция в тонком кишечнике, и это, несомненно, его наиболее важный физиологический эффект в сфере кальциевого обмена.

Рецепторы l,25(OH),D, присутствуют не только в костях, почках и желудочно-кишечном тракте, но и во многих других тканях (в том числе в головном мозге, коже и поджелудочной железе), что указывает на возможность и других его физиологических эффектов. Он не только ингибирует секрецию ПТГ (см. выше), но, по-видимому, влияет и на секрецию пролактина. Кроме того, он увеличивает накопление 7-дегидрохолестерина в коже и индуцирует дифференцировку некоторых клеточных линий лейкоцитов. Иммунорегуляторная роль витамина D в настоящее время привлекает особое внимание исследователей.

Метаболиты витамина D,, будучи стероидами, проникают в свои клетки-мишени и связываются с цитоплазматическими рецепторами. Затем гормон-рецепторный комплекс поступает в ядро, где он может индуцировать синтез мРНК. Присутствие l,25(OH),D, удается обнаружить в ядрах различных клеток, включая клетки кишечника, остеобласты, остеоциты и клетки почечных канальцев. Действуя на ядро, l,25(OH) 2D., стимулирует синтез новых белков, которые, вероятно, принимают участие в механизмах транспорта кальция через клеточные и/или митохондриальные мембраны. Актиномицин D блокирует влияние этого гормона на мобилизацию костного кальция, что свидетельствует о его действии на транскрипционной стадии белкового синтеза. В резуль-

тате влияния стероида на ядро синтезируются различные белки, в том числе остеокальцин и кальцийсвязываюиций белок — специфический протеин, который присутствует в клетках кишечника и участвует в транспорте кальция через слизистую оболочку кишки.

Регуляция продукции l,25(OH),D 3осуществляется главным образом на стадии второго гидроксилирования в почках. Паратгормон повышает активность 1а-гидроксилазы, тогда как кальцитонин ингибирует этот фермент. На характер образующихся дигидрок-си-метаболитов влияют изменения концентрции кальция. Например, гипокальциемия сопровождается повышением активности Iа-гидроксилазы, что приводит к увеличению продукции l,25(OH),D 3, тогда как активность 24-гидроксилазы снижается. Гиперкальциемия вызывает противоположный эффект: увеличивается продукция именно 24,25(OH),D 3(биологически неактив-нЬго метаболита) вместо активного гормона. Сдвиги в концентрации кальция влияют на метаболизм витамина D, вероятно, опосредованно через изменение секреции ПТГ и кальцитонина. На образование l,25(OH),D 3влияет и уровень фосфата в плазме: гипофосфатемия приводит к повышению содержания данного метаболита в плазме. Это может быть следствием прямого действия фосфата на синтез l,25(OH),D 3в почках. Таким образом, при возрастании потребности организма в фосфате (гипофосфа-темии) усиленное образование l,25(OH),D, стимулирует всасывание этого аниона в кишечнике. Как отмечалось выше, l,24(OH),D 3непосредственно тормозит активность почечной 1а-гидроксилазы.

Кальцитонин — это полипептид, состоящий из 32 аминокислот и синтезируемый парафолликулярными клетками (или С-клетка-ми), которые располагаются между фолликулами щитовидной железы. С-клетки образуются из нервного гребешка и мигрируют затем в глоточные карманы, из которых формируется щитовидная железа. Как и другие пептидные гормоны, кальцитонин вначале синтезируется в виде более крупной молекулы — прогормона. Выделено близкое кальцитонину соединение, которое кодируется тем же геном и называется пептидом, связанным с геном кальцитонина (ПСГК). Оно найдено в нервной системе и желудочно-кишечном тракте, но его физиологическая роль пока неизвестна.

Повышенный уровень Са 2+в крови

Гасгрин (физиологическое

шологическое

значение - —• ( ) Парафолликулярные клетки