Марк Бугаертс - История крови. От первобытных ритуалов к научным открытиям

Эритропоэтин

История эритропоэтина, или EPО, восходит к 1906 году. Два парижских доктора, Пол Карно и Клотильда-Камиль Дефландр, опубликовали сенсационные результаты: они провели исследование, при котором почти обескровили кроликов (считай, оставили их истекать кровью), а потом спасли путем введения небольших количеств плазмы от здоровых кроликов. Этот предположительно ответственный компонент в здоровой плазме они назвали «гемопоэтин», от греч . hema — кровь, и poietein — создавать.

Теперь мы знаем, что их публикация была основана на невозможных данных. В качестве терапии они не только использовали очень небольшое количество плазмы (где не было достаточного количества гормона), но и описали впечатляющий эффект выработки крови в течение нескольких часов после инъекции…

Даже при современных кроветворных агентах костному мозгу требуется несколько дней, чтобы произвести зрелые эритроциты. Неудивительно, что никто не сумел повторить результаты в течение почти пятидесяти лет, но семена этой идеи уже были посеяны.

Временами наука идет странными путями. Все ускорилось после Второй мировой войны, после медицинских исследований ядерного оружия, радиации и вредного воздействия на деятельность костного мозга.

У солдат, которые (добровольно-принудительно) подвергались воздействию малых доз радиоактивных осадков на испытательных объектах в пустыне, часто развивалась анемия. Когда они выздоравливали, в их плазме обнаруживалось большое количество старого французского гормона крови, особенно в моче.

Множество лабораторий по всему миру пытались найти этот неуловимый гормон в течение следующих десяти лет и изучили несколько тысяч литров мочи. В конце концов в 1960-х годах финка Ева Бонсдорф и американец Аллан Эрслев дали этому гормону нынешнее название — эритропоэтин (создатель красных кровяных клеток). И лишь в 1977 году Юджин Голдвассер смог полностью очистить молекулу и описать ее свойства.

Чуть позже общество также познакомится с термином «гематокрит» — отношение форменных элементов крови к жидкой ее части (плазме). В зависимости от пола и возраста она колеблется от 38 до 45 %. Эритропоэтин (ЭПО) может значительно увеличить это соотношение путем повышения количества эритроцитов. Весь процесс главным образом происходит в почках, и производство может быть вызвано низкими концентрациями кислорода в тканях. Это, в свою очередь, служит следствием, например, анемии, низкого гематокрита или пребывания на большой высоте, где мало кислорода.

После генетической революции в 1980-х годах все закрутилось.

Ген, ответственный за ЭПО-производство, был найден, изолирован, клонирован и помещен в клетки или бактерии. Так называемый рекомбинантный ЭПО стал доступен в больших объемах, ведь у фабрики бактерий в нашем теле нет ни часа, ни дня, ни усталости, ни больничных, ни профсоюзов…

Изобретение гемодиализа также помогло ускорить развитие. Это метод очистки крови, который используется у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек, когда они больше не могут нормально мочиться, что приводит к смерти.

Диализ продлил жизнь этих пациентов, но они продолжали страдать от тяжелой анемии, потому что их неисправные почки больше не производили ЭПО. Первые исследования, в которых новый рекомбинантный ЭПО вводили пациентам, находящимся на диализе, привели к впечатляющим результатам: пациенты при смерти становились вновь активными, восстанавливали аппетит и могли вернуться к нормальной жизни.

Возникли слухи, что ЭПО может вызвать рак, а также привести к проблемам с артериальным давлением, тромбозу, сердечным приступам и недостаточности.

Фармацевтическая промышленность сразу увидела возможность подзаработать. Тогдашний небольшой фармацевтический стартап Amgen приобрел права на производство ЭПО в 1985 году, но вскоре по производственным причинам продал часть прав компании Johnson & Johnson, которой, помимо Ortho Biotech, также принадлежит Janssen Pharmaceutica. ЭПО (Eprex) покорил мир, и вскоре на рынке появились me-too’s, в том числе и NeoRecormon от швейцарского Roche в начале 1990-х годов. Большая часть прибыли была потеряна из-за патентных споров, развернувшихся между Amgen и Американским институтом генетики. Спустя восемь лет патент был закреплен за Amgen, по крайней мере в США. Институт генетики затем перенесли в Европу, где ему удалось доказать свою правоту в 1991 году, после чего он сразу же перепродал права компании Boehringer Mannheim (позже она сменила название на Roche).

Тем временем ученые наблюдали, как горы денег уплывают от них, но продолжали совершенствовать новый препарат. Так, доступный ЭПО-препарат имел короткий период полураспада, что означало, что его нужно вводить ежедневно. Это была, конечно, нерадостная новость для пациентов и медицинских работников. Однако достаточно быстро были найдены производные, которые имели более длительный период полураспада, и стало хватать одной инъекции один раз в неделю или даже в месяц. Amgen с гордостью выпустил свой Aranesp в 2001 году (более известный как «оса» в кругу велоспортсменов), а Roche анонсировал Mircera в 2007 году. Но вновь начавшаяся длительная полемика о патентах ограничила пациентам быстрый доступ к лекарству.

После нескольких лет практически безграничного использования препарата появились первые сообщения о серьезных побочных эффектах. Сначала произошла история с пуэрториканцами, где что-то пошло не так на заводе по производству Amgen. У некоторых пациентов, подвергшихся инъекции ЭПО, появилась аллергическая реакция, при которой производство красных кровяных клеток больше не стимулировалось, а полностью прекратилось. Необычно и то, что эта проблема, по-видимому, возникала только при инъекции под кожу, а не при внутривенном введении (то есть непосредственно в кровоток). В конечном итоге причина оказалась в резиновом поршне в предварительно заполненных шприцах для подкожного введения. Когда эта резина была заменена тефлоном, проблема исчезла почти полностью.

Излишне говорить, что это привело к падениям и скачкам акций Amgen на фондовом рынке. Но на этом дело не остановилось: внезапно поползли слухи, что ЭПО может вызвать рак (что сразу же было опровергнуто), а также привести к проблемам с артериальным давлением (что более вероятно), тромбозу, сердечным приступам и сердечной недостаточности. Последние проблемы были хорошо изучены — установлена связь с дозировками, которые были слишком высоки, или длительным использованием препарата. Первые сообщения о внезапной смерти спортсменов, которые неправильно применяли ЭПО для улучшения движения кислорода в крови и производительности, еще раз подтвердили эти побочные эффекты. В результате различные научные ассоциации установили строгий регламент на использование ЭПО.