Марк Бугаертс - История крови. От первобытных ритуалов к научным открытиям

Клинические результаты оказались впечатляющими. Пациенты, которые проходили химиотерапию, иногда сталкивались с опасно низким количеством лейкоцитов в течение десяти и более дней. Когда к их лечению добавили КСФ, это сократило период риска возникновения осложнений от серьезных инфекций в два раза. Также сократилось пребывание в больнице после трансплантации. Как ни странно, побочных эффектов не наблюдалось, за исключением нескольких аллергических реакций и болей в костях. И так же как и в случае с ЭПО, через некоторое время были разработаны производные, которые больше не требовалось вводить с химиотерапией ежедневно, а лишь один раз в неделю или в цикл.

Тромбопоэтин

Совершенно логично, что специалисты по крови также занимались поиском фактора роста тромбоцитов. Некоторые КСФ приводили к незначительному увеличению тромбоцитов у лабораторных животных, а иногда и у людей, однако потребовалось еще время до 1990-х годов, прежде чем появилось несколько полезных факторов роста тромбоцитов. Нужда в этом определенно имелась, так как многие пациенты, проходившие химиотерапию, страдали от серьезного дефицита тромбоцитов (тромбоцитопении), который мог привести к опасному для жизни кровотечению. Переливания тромбоцитов были частью стандартного арсенала химиотерапевтов, но иногда их получение приводило к повышению температуры и аллергическим реакциям.

Иммунологи, наблюдавшие за событиями с ЭПО и Г-КСФ, переключились с лимфатических узлов, селезенки и тимуса на кровь и ее медиаторы.

Но наконец из мира мышей пришла спасительная новость, что найденный ген в конкретном штамме у мышей с определенным типом лейкемии, по-видимому, принадлежит к семейству цитокинов (в то время это было собирательное название для всех факторов роста), который может вызвать увеличение количества тромбоцитов. Производителям оставалось только возложить на свои плечи дальнейшее клонирование и производство столь ожидаемого тромбопоэтина, или ТПО. Однако первоначальные исследования показали потенциально серьезные побочные эффекты, особенно аллергические реакции, которые разрушают, а не стимулируют выработку целого тромбоцита. Пройдут годы, прежде чем появятся первые безопасные формы TПO, которые смогут применять пациентам с серьезным риском кровотечения.

Интерлейкины

Иммунологи, которые до начала 1980-х годов наблюдали за событиями с ЭПО и Г-КСФ, в 1990-х годах снова переключили внимание с лимфатических узлов, селезенки и тимуса на кровь и ее медиаторы. Термины «интерлейкины» и «цитокины» быстро стали общепринятыми для обозначения межклеточной связи между различными типами лейкоцитов. И да, удалось обнаружить факторы роста для лимфоцитов… Некоторые из них были успешно клонированы, в том числе интерлейкин-2, стимулятор Т-лимфоцитов, — впоследствии он будет использоваться для борьбы против некоторых видов рака.

Исследователи быстро поняли, что эти интерлейкины воздействуют не только на кровь, но и на другие ткани и клетки. Большинство из них, по-видимому, не только способствует выработке определенных типов лейкоцитов, но в то же время стимулирует функцию и сеть этих клеток. Это свойство, конечно, может быть использовано для борьбы с различными заболеваниями, связанными с лейкоцитами, либо за счет обеспечения нормальной работы этих лейкоцитов, либо за счет поиска блокатора их факторов роста. Антиинтерлейкины займут свое место в арсенале многих онкологов, гематологов, аллергологов, иммунологов, ревматологов, пульмонологов и т. д.

Основным побочным продуктом всего этого бизнеса, связанного с факторами роста, была медленно профилируемая область исследований стволовых клеток. Ведь если удается получить зрелые клетки, где-то должны быть клетки-предшественники, которые могли бы привести к различным типам зрелых клеток — стволовым.

В 1712 году французский натуралист Рене Реомюр продемонстрировал, что отрубленные конечности крабов и лобстеров могут снова отрасти. В 1740 году швейцарец Авраам Трамбле разрезал пресноводные полипы (включая гидру) пополам и заметил, что из этих частей снова выросли целые организмы. Это очень похоже на классическую историю из нашего детства: когда вы ловите ящерицу или саламандру, она теряет хвост, но быстро отрастет новый… Или если вы разрежете червя пополам, получите два новых. Si non è vero… [85] Итальянская поговорка: «Если это не правда, то хорошо придумано».

Эксперименты на животных показали, что, если селезенка защищена от радиации, содержащиеся в ней стволовые клетки крови могут выдержать смертельную дозу.

Ученых всегда озадачивало, почему люди утратили эту способность к регенерации. Тем не менее современной физиологии хорошо известно, что печень человека может в определенной степени восстанавливаться. В чем тогда принцип? Сегодня мы это знаем: в стволовых клетках.

Самые ранние описания стволовых клеток появились в 1868 году и принадлежат немецкому биологу Эрнсту Геккелю. Он использовал термин «стволовая клетка» для оплодотворенной яйцеклетки, которая способна вырастить целостный организм (в некоторой степени параллель с семейным древом, на ветвях которого растут все члены семьи). Таким образом, Эрнст Геккель примкнул к Чарльзу Дарвину, который в 1859 году опубликовал свою книгу «Происхождение видов»: все живое должно происходить из одноклеточного организма, своего рода первичной стволовой клетки (что, кстати, вызвало бурю религиозного негодования и критики). История Геккеля особенно хорошо совпала с первыми немецкими описаниями центрального места по производству крови — костного мозга. Следовательно, должны были быть предшественники зрелых клеток.

Но научного признания не последует до 1909 года. В то время русский ученый Александр Максимов, выступая перед членами Высшей берлинской научной ассоциации крови, представил свою знаменитую теорию, согласно которой все клетки крови происходят из одной материнской клетки в костном мозге, и эта материнская, или стволовая, клетка может привести к появлению красных и белых кровяных клеток, а также тромбоцитов. Эта теория сразу привела к появлению идеи мультипотентности: одна материнская клетка может дать начало нескольким более зрелым потомкам, родословная постепенно приобретает больше ветвей, которые затем разрастаются еще дальше, в конечный продукт.

Последующие пятьдесят лет ничего не происходит. Затем появляется несколько групп, которые заинтересованы в воздействии радиации, спровоцированной ядерными экспериментами и взрывами непосредственно перед и особенно в последние годы Второй мировой войны, на все виды клеточного роста и, в частности, на костный мозг. Было очевидно, что облучение в основном влияет на делящиеся клетки-предшественники, а не на созревшие элементы. Тем не менее тогдашней элите было трудно поверить, что те сотни миллиардов зрелых клеток крови, которые выкачиваются из костного мозга ежедневно (несколько миллионов в секунду, и это на всю жизнь!), могут происходить из некоторых кроветворных стволовых клеток. Не говоря уже о том, что весь костный мозг (после разрушения) может быть заменен одной простой клеткой…