Марк Бугаертс - История крови. От первобытных ритуалов к научным открытиям

А когда американец Леруа Стивенс описал любопытный тип опухоли в яичках одного из своих пациентов в 1953 году, начало было положено. Опухоли, которые он назвал тератомами, состояли из смеси клеток и тканей, кожи, волос, кусочка печени и кишечника, зуба и даже костного мозга. В соответствии с современным уровнем техники такая опухоль должна была происходить из одной мутированной стволовой клетки. Принцип первичной стволовой клетки был заложен.

Кроветворные стволовые клетки из костного мозга

В течение многих лет и даже сегодня кроветворные стволовые клетки остаются прототипом стволовых клеток. Тот факт, что их относительно легко выделить из костного мозга для исследований и применения, вдохновил многих ученых на проведение первых экспериментов по замене поврежденного костного мозга стволовыми клетками.

И как это часто бывает в науке о крови, военные исследования привели к прорыву. В начале 1950-х годов Эгон Лоренц [86] Эгон К. Лоренц — руководитель радиационного отделения Национального института рака в Бетесде, штат Мэриленд. и его коллеги из Национального института рака искали способ защитить костный мозг от вредного воздействия радиоактивного излучения при ядерных испытаниях и взрывах. С помощью серии экспериментов на животных они смогли продемонстрировать, что если селезенка защищена от радиации, то содержащиеся в ней стволовые клетки крови могут выдержать, так же как и животные, смертельную дозу. Они также доказали, что даже после смертельной дозы облучения предварительно собранные клетки костного мозга были способны восстановить полностью разрушенную систему производства крови.

Для таких пионеров, как Дон Томас (лауреат Нобелевской премии в 1990 году), который работал в Сиэтле, это был лишь небольшой шаг в применении такого принципа к пациентам с лейкемией. Клетки их костного мозга мутировали, становясь раковыми, и разрушались при традиционной химиотерапии и радиотерапии. В 1957 году стало известно о первой успешной пересадке стволовых клеток от монозиготного брата-близнеца его менее удачливому брату с лейкозом.

Нередко братья и сестры отказываются жертвовать клетки из-за всевозможных разногласий или соглашаются за определенную сумму…

А тем временем по ту сторону океана Жорж Матье опубликовал в Париже свой опыт введения донорского костного мозга пяти югославским рабочим, которые были случайно облучены в ядерном реакторе, в результате чего нарушилась нормальная функция их костного мозга. Хотя костный мозг для них был получен от случайных добровольцев (американцы повторили это позже для жертв Чернобыля) и люди не очень хорошо понимали требования совместимости и опасность отторжения, четверо из пяти пациентов пережили эксперимент. Чуть позже возникло предположение, что это произошло из-за остатка родного костного мозга, который смог восстановиться сам без помощи чужеродных стволовых клеток.

Вдохновение от этих успехов привело к тому, что многим пациентам с лейкемией или раком лимфатических узлов в течение последующих десяти лет провели пересадку костного мозга, которая привела к катастрофическим результатам. Так появилась концепция отторжения как по отношению к пациенту, который отторг чужеродные клетки, так и по отношению к стволовым клеткам, способным, по-видимому, отторгать пациента (так называемый graft versus host [87] Реакция «трансплантат против хозяина» ( лат .). ). Последняя реакция — следствие того факта, что чужеродные кроветворные инфузии стволовых клеток содержат лимфоциты, которые попадают к пациенту вкупе с чужеродной иммунной системой. Это и по сей день является бичом трансплантации стволовых клеток. Потребовались еще сотни лабораторных животных (печально известные бесчисленные эксперименты Райнера Сторба над собаками в Сиэтле), чтобы осознать важность правильного подбора донора и реципиента — так называемую тканевую совместимость.

Первые эксперименты Томаса с монозиготными близнецами были удивительно успешными благодаря идеальному совпадению (монозиготные близнецы обладают одинаковыми генами, и симптомы отторжения невозможны, поскольку их ткани иммунологически идентичны). Последующие эксперименты по пересадке не увенчались успехом, потому что эти группы тканей, известные как система HLA (человеческий лейкоцитарный антиген), не были совместимы друг с другом.

Группы HLA подчиняются простым законам наследования: каждый получает набор антигенов A, B, C и D от каждого родителя, так что классическим типом ткани у ребенка может быть, например, A2A3 B7B27 C1C3 D13D15 от мамы и A2B27C3D13 от папы. Для каждой антигенной группы существует по меньшей мере 20–30 вариаций, кодируемых приблизительно 200 генами, что, конечно, создает возможности для множества комбинаций. Современные методы анализа ДНК делают вещи еще более сложными и… выявляют уникальные подтипы.

Вскоре было обнаружено, что полное совпадение (например, 8/8) донора и реципиента дает наилучшие результаты при трансплантации. По логике вещей, шанс найти хорошее совпадение среди братьев и сестер, согласно классическому закону Менделя, наибольший: 1 к 4 на брата или сестру. Конечно, при условии, что они захотят пожертвовать часть своих стволовых клеток. Есть бесчисленные истории, когда братья и сестры отказывались жертвовать клетки из-за предыдущих споров или соглашались, но только за обещанную финансовую компенсацию…

Те, у кого нет (желающих или совместимых) братьев или сестер, могут попробовать найти донора среди других людей, но шанс на хорошее совпадение составляет всего 1 к 50 000. И это лишь средний показатель: большую роль играют предки, миграционные потоки, смешанные браки и т. д. Ваш шанс может варьироваться от 1 на 10 000 (если, например, вы происходите из строго изолированной и религиозной группы, такой как мормоны) до одного на несколько миллионов (при сильном смешении генетического материала). С 1980-х годов были созданы крупные банки доноров, в которых добровольцы могут хранить свои образцы и стать донором стволовых клеток. Сегодня у нас более 30 миллионов типов в различных международных базах данных, что приводит к совпадению почти в 80 % случаев.

Между тем в 1960-х и 1970-х годах исследователи после серии поисков ответственных за все эти фатальные реакции обнаружили Т-лимфоциты. Следуя простой логике, при всех дальнейших трансплантациях Т-лимфоциты удаляли с использованием передовых методов. Но, к удивлению многих, результаты не улучшились, а скорее, наоборот. У пациентов после трансплантации действительно было меньше симптомов отторжения, но гораздо чаще происходил рецидив. Это привело к описанию знаменитого эффекта graft-versus-tumoreffect [88] Эффект трансплантата против опухоли ( англ .). в 1980-х годах. Новая иммунная система донора, по-видимому, принимала оставшиеся лейкозные клетки реципиента за чужеродные и уничтожала их. Таким образом, полное устранение иммунных реакций было не лучшим вариантом.