Нина Веселовская - Наркотики

При регулярном приеме аналогов ФНТ, как и в случае с другими наркотическими анальгетиками, развивается толерантность и физиологическая зависимость. В экспериментах с животными подтверждено, что производные ФНТ имеют перекрестное замещение с морфином и подобно опиатам обладают наркотической активностью. Опийные наркоманы воспринимают ФНТ как заменитель героина со сходными эффектами.

Клинические проявления сверхдозы фентанила:

■ глубокое подавление дыхания

■ брадикардия

■ гипотензия

■ ригидность стенок грудной клетки

■ тошнота, рвота

■ конвульсии

■ кома.

Минимальная летальная доза ФНТ 2 мг.

Благодаря высокой липидной растворимости, независимо от способа введения аналоги фентанила быстро достигают мозга, что обеспечивает быстрое начало действия: первые эффекты развиваются в течение 90 с после внутривенного введения ФНТ, через 2 мин достигается состояние релаксации и эйфории. Пик эффекта подавления дыхания приходится на время 2–3 мин. В случае отсутствия толерантности в это время может произойти спонтанная остановка дыхания и даже смерть от передозировки.

Длительность фармакологического действия меняется в зависимости от используемого соединения. Эффекты опиатного типа сохраняются в течение 5 мин для альфентанила, 30–60 мин для ФНТ, около 4 ч для 3–метилфентанила.

Почти во всех случаях смертей, вызванных приемом сверхдозы фентанила, диагностируется отек легких и эмболия. Наблюдаются также старые следы уколов и места новых инъекций. Результаты вскрытия и обстоятельства, сопутствующие смерти от фентанила, подобны случаям «внезапной смерти», последовавшей за приемом героина. Непосредственной причиной смерти чаще всего является подавление дыхания, что вполне согласуется с известными фармакологическими свойствами фентанилов. Реже встречаются такие симптомы, как бронхопневмония или засасывание желудочного содержимого в легкие.

Хотя большинство жертв фентанила, как правило, имеют длительный опыт его внутривенного использования, патология различных органов развивается в незначительной степени. Редки даже случаи хронического воспаления печени или цирроз.

Значительным фактором риска является прием алкоголя. В огромном числе случаев этанол сопутствует смертям от сверхдозы фентанилов и, кроме того, присутствует часто в количествах, вызывающих обычную алкогольную интоксикацию.

Практически все сведения о фармакокинетических свойствах аналогов ФНТ получены для фармацевтических препаратов (табл. 2). Фентанилы обычно вводят внутривенно или внутримышечно. Клинических данных об интраназальном, легочном (курение) и желудочно–кишечном всасывании очень мало.

Фентанилы хорошо растворяются в липидах и поэтому легко и быстро преодолевают мембранный барьер и эффективно всасываются при любом способе введения. После внутривенного введения фентанилы быстро исчезают из кровяного русла и распределяются по системам организма, где связываются с периферическими тканями, протеинами плазмы и красными кровяными тельцами. Более 90% дозы ФНТ выводится из плазмы в течение 5 мин. Благодаря широкому распределению в периферические ткани ФНТ имеет большой кажущейся, объем распределения 60–300 л. Быстрое распределение в ткани является главной причиной короткой продолжительности действия и чрезвычайно низкой (субнанограммовые уровни) концентрации в крови и других биожидкостях. ФНТ примерно на 80% связан с белками плазмы и эритроцитами, отношение содержания в цельной крови к содержанию в плазме равно 1:1.

Таблица 2. Фармакокинетические параметры аналогов фентанила.

Величина «полужизни» в плазме T ½, сообщаемая различными исследователями, изменяется в широких пределах от 1,5 до 6,0 ч. Такие вариации, вероятно, связаны с внутрипеченочной рециркуляцией, возрастом и физиологическим статусом пациента. Кроме того, эти колебания могут быть связаны с различной аналитической методологией, применяемой при фармакокинетических исследованиях.

Концентрации фентанилов в тканях и биожидкостях чрезвычайно низки, обычно на уровне низких значений нанограммового диапазона.

Хирургическая аналгезия, как и угнетение дыхания (основной побочный эффект, свойственный опиатам), связываются с концентрацией ФНТ в плазме 2–5 нг/мл. Для разных лиц эти величины меняются в широких пределах («межпациентная вариабельность»). В опытах с пациентами, определяющими собственную эффективную дозу послеоперационного обезболивания с помощью особого устройства для внутривенного введения, зарегистрирована эффективная концентрация ФНТ в плазме в интервале от 0,3 до 0,7 нг/мл.

После разовой внутривенной инъекции 200 мкг ФНТ максимальная концентрация в крови 3,1 нг/мл быстро уменьшается до 0,5 нг/ мл спустя 3 ч и через 7–12 ч составляет всего 0,1 нг/мл. При более высоких дозах 60 мкг/кг максимальная концентрация в плазме превышает 100 нг/мл, но уменьшается до 10 нг/мл спустя один час.

Концентрация ФНТ в плазме (842 пробы) лиц, употреблявших ФНТ с немедицинскими целями, изменяется в диапазоне 0,02–35,5 нг/ мл (среднее значение 1,2 нг/мл), но в некоторых пробах доходит почти до 4 мкг/мл.

Средняя концентрация ФНТ в крови 112 жертв передозировки, измеренная с помощью радиоиммунного анализа (РИА), высоко специфичного к фентанилам, составляет 3,0 нг/мл при диапазоне от 0,2 до более чем 50 нг/мл.

После ВМ инъекций начало действия через 7–8 мин с продолжительностью 1–2 ч.

В случае применения пластырей с ФНТ в течение 2 ч достигаются измеримые уровни ФНТ в плазме. Через 8–12 ч величины концентрации в сыворотке, плазме и крови подобны величинам, достигаемым при внутривенном введении тех же доз ФНТ.

«Леденцы» с дозой ФНТ 0,5–1 мг при оральном приеме через слизистую оболочку продуцируют эффективное обезболивание короткого действия с мягким седативным эффектом и незначительным угнетением дыхания.

Концентрация ФНТ в крови после орального приема через слизистую оболочку обычно менее 1 нг/мл. Относительно абсорбции ФНТ в желудочно–кишечном тракте информации мало. Сообщается, что после приема двумя лицами по 5 мг «леденцов» с ФНТ седативный эффект не наблюдался, но спустя 60–80 мин после приема возникало состояние сонливости, длившееся 15–20 мин. Также имеются сведения об отсутствии опиатных эффектов: седативного действия, аналгезии или угнетения дыхания после орального приема ФНТ (ампулы) по 500 мкг один или два раза в день, несколько дней в неделю в течение трех месяцев операционной медсестрой, принимавшей ФНТ как наркотик. По–видимому, высокий печеночный клиренс первой фазы метаболизма объясняет отсутствие опиатных эффектов после абсорбции ФНТ в ЖКТ.