Нина Веселовская - Наркотики

В основном, процессы распределения, метаболизма и выведения фармацевтических аналогов фентанила сходны, хотя в количественном описании этих процессов наблюдаются значительные различия.

Хирургическая аналгезия связывается с содержанием АФТ в плазме в среднем 200–300 нг/мл. При внутривенном введении 90 мкг/кг АФТ концентрация в плазме быстро достигает максимальной величины 450 нг/мл, но уже через 1 ч падает до 70 и в интервале 6–8 ч до примерно 15 нг/мл.

Фармакокинетические параметры, приводимые в литературе для аналогов фентанила, изменяются в очень широких пределах. Хорошее согласие установлено для величин «полужизни» T ½начальной фазы, описывающей распределение ФНТ из плазмы в ткани: приблизительно 15 мин (короткая «полужизнь»). Меньшее согласие в величинах, характеризующих более поздние фазы элиминирования. Разброс значений может вызываться трудностями точного измерения чрезвычайно низких концентраций препаратов (от 10 нг/мл до менее 1 нг/мл) в крови и моче. Все же расхождение в значениях, приводимых различными исследователями, представляется слишком большим, чтобы приписывать это только различиям аналитической точности и воспроизводимости. Например, значения T ½, приводимые для ФНТ, изменяются от 90 до 360 ч, величина объема распределения – от 60 до 381 л, клиренса – от 150 до,991 мг/мин. Для АФТ приводятся величины кажущегося объема распределения в диапазоне от 40 до 70 л. Возможно, что разброс величин фармакокинетических параметров отражает истинную биологическую вариабельность, а не различия аналитических методик.

Нелегальные аналоги фентанила запрещены для изучения на человеке, что объясняет отсутствие фармакокинетических данных. Из экспериментов с животными установлено, что АМФ имеет длительность действия 30 мин, а 3–МФ примерно 4 ч. Предполагается, что аналоги фентанила имеют сходный с ФНТ фармакокинетический профиль, характеризующийся быстрым распределением в ткани в пределах нескольких минут после приема, непрерывным перераспределением обратно в кровяной поток, широкой биотрансформацией и экскрецией в мочу в основном в виде различных гидроксилированных конъюгатов.

Все аналоги ФНТ быстро и широко метаболизируются по идентичному механизму, образуя около 10 более полярных метаболитов, которые фармакологически не активны.

Основное направление (рис.2) – отщепление фенил–алкильного заместителя азота пиперидина: N–деалкилирование до норметаболитов. в меньшей степени идет гидролиз амидной группы до депропиониловых метаболитов. Менее значительные направления включают гидроксилирование пиперидинового кольца, фенильного кольца, или пропиониловой боковой цепи. Гидроксилированные метаболиты далее конъюгируются с образованием глюкуронидов.

Основной метаболит АФТ (рис. 3): нор–АФТ, продукт деалкилирования пиперидинового атома азота, в меньшем количестве образуются два продукта деалкилирования амидного атома азота, гидроксилированные метаболиты N–(4–гидроксифенил)–пропанамид (ГФПА) и N–(4–гидроксифенил)–ацетамид (ГФАА). Максимальное содержание нор–АФТ в плазме 9 нг/мл уменьшается до 5 нг/мл в интервале 1–4 ч и через 24 ч составляет 0,6 нг/мл (доза АФТ 90 мкг/ кг). При метаболизме 3–МФ, содержащего, как правило, примесь ФТН, образуются нор–3–МФ и нор–ФНТ.

Фентанилы выводятся преимущественно в виде их фармакологически неактивных полярных метаболитов. Клиническое изучение показало, что около половины принятой дозы ФНТ выводится в первые 8 ч и около 70–80% обшей дозы элиминируется за 72 ч, при этом 92–98% в виде метаболитов. Менее 6–10% дозы элиминируется как неизмененное родительское вещество. Этот факт также обусловливает трудности детектирования ФНТ.

Диапазон концентраций ФНТ в моче при медицинском и нелегальном употреблении не различается значительно и, как правило, не выходит за величину 100 нг/мл, однако в редких отдельных случаях концентрация неизмененного ФНТ может достигать больших значений: от 500 до 800 нг/мл. Так, интервал концентраций ФНТ в моче пациентов после анестезии 5–40 нг/мл за первые 6 ч после введения, но может доходить до более высоких значений: 87–485 нг/мл. Аномально высокое содержание ФНТ в моче около 500 нг/мл было определено после введения общей дозы 5 мг ФНТ в течение 5 ч (кардиохирургия). При немедицинском использовании ФНТ средняя концентрация в моче около 5,6 нг/мл (среднее для 28 случаев) при диапазоне от 0,14 до 35,5 нг/мл. Только в одной пробе из проанализированных 29 концентрация значительно превышала этот интервал и составила 531 нг/мл.

Рис. 2. Метаболизм фентанила. 1 – фентанил и схема образования четырех гидроксилированных метаболитов. 2 – норфентанил и схема образования двух гидроксилированных метаболитов. 3 – депропионил–фентанил.

Рис. 3. Метаболизм алфентанила.

В исключительно редких случаях эта величина может доходить до 800 нг/мл. АФТ быстро выводится в течение 24 ч как неизмененное вещество (1% дозы), нор–АФТ (около 30% дозы), минорные ГФПА и ГФАА (см. выше). T ½элиминирования составляет 1–2 ч.

При анализе мочи субъекта, употреблявшего 3–МФ, определены: ФНТ – около 0,1 нг/мл, нор–ФНТ – 22 нг/мл, цис–нор–3–МФ 10 нг/мл и транс–нор–3–МФ – 7 нг/мл. Присутствие ФНТ и нор–ФНТ является следствием примеси ФНТ в «уличных» пробах 3–МФ.

Известно немало случаев смерти от ФНТ при самостоятельном приеме одного или в комбинации с другими средствами, среди которых морфин или кодеин встречаются редко, несмотря на то, что большинство жертв передозировки ФНТ обычно бывают опийными (героиновыми) наркоманами. Средние значения концентраций ФНТ в крови и моче для 112 фатальных случаев передозировки (внутривенное введение) 3,0 и 3,9 нг/мл соответственно. В других случаях смерти, непосредственно вызванной употреблением ФНТ, средняя концентрация в крови: 18 нг/мл при диапазоне 2,2–100 нг/мл, в моче: 6,3–92,7 нг/мл.

При отравлении фармацевтическим препаратом Sublimaze (фентанил), введенном внутривенно, распределение по органам ФНТ характеризуется следующими значениями: кровь – 4,0 мкг/л, моча – 13 мкг/л, печень 9,7 мкг/кг, почки – 8,6 мкг/кг. В табл. 3 приведены обобщенные данные для распределения ФНТ в организме человека при смертельном исходе.